Anlotinib de première intention associé au penpulimab pour le phéochromocytome avancé : une étude prospective de phase II à un seul bras, multicentrique

1.1 Phéochromocytome/paragangliome surrénalien Le phéochromocytome (PCC) et le paragangliome (PGL) (phéochromocytome et paragangliome (PPGL) sont des tumeurs malignes rares dotées d'une fonction neuroendocrinienne et d'un potentiel métastatique. L'incidence est de 0,4 à 2,1 personnes/million, 80 à 85 % proviennent de la médullosurrénale et 15 à 20 % proviennent du tissu de la crête neurale, du cou au bassin. Le taux de métastases PPGL au moment du diagnostic initial est de 10 % et le risque de métastases peut atteindre 34 à 69 % pour les personnes présentant des mutations du gène SDHB. Le taux de récidive des patients PPGL après résection radicale était de 30 %, 47 % de récidives avec nodules multiples, 58 % avec métastases. Les sites de métastases les plus courants étaient les ganglions lymphatiques et les os (70 à 80 %), suivis des poumons et du foie (50 %). De plus, certains PPGL sont difficiles/non résécables en raison de leur proximité avec des structures importantes telles que de gros vaisseaux sanguins ou des nerfs, et le taux de survie à 5 ans pour les PPGL avancés est de 30 à 60 %.

Le PPGL précoce peut être guéri par chirurgie, mais le PPGL tardif est principalement une thérapie systémique, telle que la chimiothérapie, les médicaments ciblés et la thérapie nucléide. Le principal schéma de chimiothérapie pour les PPGL avancés est le cyclophosphamide - vincristine - dacarbazine (schéma CVD), et les directives de l'ESMO recommandent les maladies cardiovasculaires pour les patients présentant une progression tumorale rapide et une charge tumorale importante. Le taux de réponse objective du régime anti-MCV était de 33 %, la durée médiane de réponse était de 1,3 ans et le taux de survie à 5 ans des patients présentant une MCV efficace était de 51 %. Les principales limites des maladies cardiovasculaires dans le traitement du PPGL avancé sont les suivantes : (1) Le nombre moyen de cycles requis pour la chimiothérapie cardiovasculaire est de 11,6 ± 10,8. mois; (2) L'incidence de la toxicité liée aux maladies cardiovasculaires, telle que la suppression de la moelle osseuse et la neurotoxicité, était de 50 %. Certains patients n'ont pas pu maintenir le traitement en raison d'une intolérance, et l'utilisation à long terme des médicaments ci-dessus pourrait augmenter l'incidence des tumeurs hématologiques, ce qui pourrait être lié aux propriétés alkylantes de la daparbazine.

Les directives nationales et la FDA recommandent le 131I-MIBG pour le traitement du PPGL avancé. Loh et coll. examiné et analysé 21 études cliniques centrales sur le LSA-131I-MIBG : 30 % des patients pourraient avoir une réponse partielle (RP ); Gonias S et coll. Étude clinique de phase II du HSA-131I-MIBG dans le traitement du PPGL avancé : 22 % des patients pourraient avoir une RP. Deux 131I-MIBG montrent une bonne efficacité, mais il n’existe aucune étude clinique de phase III pour valider davantage l’efficacité et la sécurité. Les limites de la thérapie par radionucléides résident dans (1) la gamme étroite d'indications : (1) les directives de l'ESMO indiquent que seulement 50 % des patients avec un scanner MIBG positif sont adaptés. ② Les femmes enceintes et les patientes enceintes ne doivent pas l'utiliser ; (2) Toxicité hématologique sévère : l'incidence de myosuppression était de 4 % à 79 %, environ 40 % des patients traités par 131I-MIBG à faible dose présentaient une toxicité de grade 3/4, tandis que ceux traités par 131I-MIBG à forte dose présentaient à 80 %, dont 25 % ont nécessité un traitement hématologique et des tumeurs hématologiques secondaires ont pu se développer. (3) Hypogonadisme. De plus, à l'heure actuelle, les unités capables d'effectuer une thérapie par nucléides en Chine sont limitées et les patients ne peuvent plus effectuer de thérapie par nucléides après avoir progressé dans la thérapie par nucléides.

1.2 Inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) et phéochromocytome/paragangliome surrénalien avancé La tyrosine kinase (TK) est un site clé dans l'activation et la régulation des voies de signalisation de la prolifération cellulaire. Une voie anormale des savoirs traditionnels causée par une mutation, une translocation ou une amplification peut conduire à l'apparition, à la progression, à l'invasion et aux métastases d'une tumeur. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) agissent principalement sur le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), le facteur de croissance plaquettaire (PDGFR) et le récepteur de la famille de l'insuline (InsR). TKI agit sur les PPGL avancés par la voie de la pseudo-hypoxie et la voie de l'angiogenèse du VEGF.

Un PPGL avancé avec un apport sanguin abondant et une expression élevée du facteur angiogénique (VEGF) peut favoriser la néovascularisation tumorale et fournir de l'oxygène et de la nutrition aux tumeurs. Le TKI a un bon effet thérapeutique sur les PPGL avancés avec une expression élevée du VEGF, ce qui peut être lié à son blocage de la voie de signalisation du VEGF, à l'inhibition continue de la néovascugenèse tumorale et à la promotion d'une normalisation anormale des vaisseaux sanguins. De plus, le désalignement de l’axe HIF peut également favoriser le développement et le transfert de PPGL. Les mutations du gène SDH sont les plus courantes dans les PPGL (y compris SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), qui provoquent des anomalies dans la sous-unité codant pour le complexe succinate déshydrogénase (SDH) et bloquent le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Un TCA anormal peut inhiber la proline hydroxylase du facteur induisant l'hypoxie (HIF-α), et l'accumulation de HIF-α activera la voie de la pseudo-hypoxie et régulera positivement l'expression du VEGF et d'autres facteurs.

Les directives de l'ESMO recommandent le sunitinib pour le traitement du PPGL avancé. Actuellement, la seule étude clinique prospective de phase II a montré que 3 cas (13 %) présentaient une PR (mutations des gènes SDHB, SDHD, RET, respectivement). Une étude rétrospective de 17 cas de PPGL avancés traités par MD Anderson et Gustavvy-Roussy et al. ont montré qu'il y avait 3 cas de PR et 5 cas de SD (dont 6 mutations du gène SDHB ou VHL). Dans l'étude, la toxicité de grade 1-2 était la plus courante, avec environ 68 % des patients présentant des symptômes tels que fatigue, nausées et vomissements, dyspepsie palmo-plantaire, etc., alors que seulement 56 %/12 % des patients présentaient 3/ 4 toxicité, se manifestant principalement par des nausées, des vomissements et une hypertension, sans toxicité hématologique.

Des études rétrospectives ont également montré que le renvastinib, le pazopanib, l'acitinib et d'autres ITK ont une certaine efficacité dans les PPGL avancés, mais il y a un manque de preuves cliniques prospectives. Hassan Nelson L et al. ont traité 11 cas de PPGL avancé avec du lenvatinib, et les résultats étaient de 5 cas PR, 3 cas SD, et la SSP médiane était de 14,7 mois. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. mènent une étude sur le traitement de 11 cas de PPGL avancé par acitinib : 4 cas de PR et 6 cas de SD. Les études ci-dessus montrent l'efficacité préliminaire de divers ITK, et l'effet pourrait être meilleur pour les mutations SDHB, avec une sécurité contrôlable, principalement dans l'hypertension. En 2017, les résultats préliminaires d'une étude clinique prospective sur le cabotinib dans le traitement du PPGL avancé ont été rapportés dans le résumé de la conférence : ORR de 45 %, PFS de 11 mois et aucune toxicité de grade 3/4. En résumé, la monothérapie par ITK dans le traitement du PPGL avancé montre un certain effet, mais il n'est toujours pas satisfaisant.

Il n’existe actuellement aucun traitement standard de première intention pour le PPGL avancé. Les lignes directrices du NCCN et le consensus des experts chinois (édition 2020) recommandent le recours à la chirurgie de réduction tumorale (résection palliative) associée à la radiothérapie, à la radiothérapie ou à la chimiothérapie systémique et à d'autres options de traitement, mais les méthodes ci-dessus ont une efficacité incertaine et certaines limites et doivent encore être confirmé par des expériences prospectives, il est donc recommandé aux patients de participer à des essais cliniques.

1.3 Application du chlorhydrate d'antirotinib dans le phéochromocytome/paragangliome surrénalien avancé L'allotinib (AL3818) est fabriqué par Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ ; Lianyungang, Jiangsu, Chine) ont développé eux-mêmes des médicaments ITK, ciblant VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, le réarrangement (RET) et le récepteur du facteur de cellules souches (c-Kit) pendant la transfection ; L'anlotinib a montré une bonne activité anticancéreuse in vitro/in vitro [27]. Une étude clinique de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée sur l'anlotinib dans le traitement de première intention du carcinome rénal métastatique (mRCC) (NCT02072031)[28] a montré une efficacité similaire de l'anlotinib et du sunitinib : il n'y avait pas de différences significatives dans la SSP médiane (17. mai vs 16 juin, P > 0,05), OS, ORR et DCR (P > 0,05), mais la toxicité de l'anrotinib était plus faible et l'incidence de toxicité ≥ 3/4 était significativement inférieure à celle du Sunitinib (28,9 % contre 55,8%, P < 0,01). Les principaux symptômes étaient l’hypertension et le syndrome main-pied, et aucune toxicité hématologique n’a été trouvée. De plus, Lin J et al. a également confirmé que l'anlotinib et le sunitinib avaient une efficacité similaire mais une sécurité plus élevée. Le traitement par ITK du PPGL avancé a un mécanisme d'action similaire, mais la sécurité de l'anlotinib pourrait être meilleure. De plus, notre équipe dispose d’une certaine base dans l’étude de l’anrotinib dans le traitement du PPGL avancé. À un stade précoce, l'anrotinib en monothérapie a été utilisé pour traiter un PPGL avancé dans 4 cas et un PR dans 2 cas (1 cas était une mutation SHDB), et les effets indésirables étaient pour la plupart de grade 1 ou 2, avec l'hypertension et le syndrome main-pied comme principaux symptômes. principales manifestations. Par conséquent, l’antirotinib pourrait avoir une meilleure efficacité et une meilleure sécurité dans les PPGL avancés, ce qui mérite une exploration clinique plus approfondie.

1.4 Application du peamprizumab dans le phéochromocytome/paragangliome surrénalien avancé L'anticorps monoclonal PD-1/PD-L1 tue les tumeurs en activant son propre mécanisme immunitaire antitumoral normal. En 2014, le pembrolizumab a obtenu des résultats dans le mélanome, ouvrant officiellement l’ère de l’immunothérapie mondiale. Par la suite, des indications et des effets curatifs significatifs ont également été obtenus dans des espèces multi-tumorales telles que le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer gastrique et le cancer du rein.

PD-L1 est principalement exprimé dans les cellules tumorales et les cellules présentatrices d'antigènes (APC), et est étroitement lié à l'échappement immunitaire tumoral [33] : le récepteur PD-L1 de la membrane des cellules tumorales se lie au récepteur PD-1 de la membrane des cellules T, qui affaiblit la capacité des lymphocytes T cytotoxiques à tuer les cellules tumorales. Le mab PD-1/PD-L1 bloque le processus de signalisation ci-dessus et restaure/active l’activité antitumorale des cellules T.

Une étude menée au Peking Union Medical College Hospital [35] a montré que 59,7 % étaient positifs pour l’expression de PPGL PD-L1 (HIS > 10) et que le taux positif de PD-L1 dans les PPGL avancés était de 100 % (1/1). L'étude [36] a montré que l'expression de PD-L1 était positive dans 4 cas de PPGL avancés sur 10 (40 %). Des études ont indiqué que le niveau d'infiltration des lymphocytes T cytotoxiques était augmenté dans les PPGL avancés (P = 0,092). Par conséquent, l’anticorps monoclonal PD-1 peut avoir une certaine importance dans le traitement du PPGL avancé. À l'heure actuelle, seuls quelques cas ont été signalés dans le traitement du PPGL avancé avec l'anticorps monoclonal PD-1. L'étude clinique de phase II menée par Naing A et al. dans le traitement des patients PPGL avancés par pembrolizumab a montré que 43 % (4 cas) n'avaient présenté aucun progrès à 27 semaines (6,75 mois). Cela suggère que l'anticorps monoclonal PD-1 a un certain effet dans le traitement du PPGL avancé, mais que la monothérapie PD-1 ne peut pas répondre aux besoins cliniques.

KATO Y et coll. a proposé que le taux effectif d'anticorps monoclonal PD-1 dans le traitement unique des tumeurs solides était de 20 à 30 % et que l'effet thérapeutique n'était pas satisfaisant. L'étude de l'anticorps monoclonal PD-1 combiné à l'ITK dans le traitement du cancer du foie suggère que la combinaison de l'anticorps monoclonal PD-1 peut inverser le microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans lequel l'anticorps monoclonal PD-1 est inefficace, et aider PD-1/PD -Anticorps monoclonal L1 pour activer les lymphocytes T cytotoxiques. L'efficacité de l'acitinib associé au mab PD-1 dans le traitement de deuxième intention des patients atteints d'un cancer rénal métastatique était significativement supérieure à celle de l'acitinib (ORR : 33,6 % vs 20,1 %, P=0,015) (SSP : 11,7 mois contre 7,5 mois, P=0,002).

Le piamprilizumab (Anicol) est un nouvel anticorps monoclonal PD-1 développé par Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., qui a été approuvé pour les indications du lymphome de Hodgkin (R/R cHL) et du cancer épidermoïde du poumon non à petites cellules (NSCLC) dans Chine. Le pembrolizumab a atteint une efficacité significative dans le traitement du lymphome hodgkinien classique, du carcinome nasopharyngé métastatique, de l'adénocarcinome de la jonction gastrique/œsophagienne et d'autres espèces tumorales dans les études cliniques, avec un ORR de 89,4 %, 29,7 % et 26,3 %, respectivement.

Anicol est un sous-type IgG1 humanisé de l'anticorps monoclonal PD-1 qui élimine les effets Fc. Le sous-type IgG1 réduit la fuite immunitaire en éliminant la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), la phagocytose à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) et la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). L'association d'anil avec FcR peut réduire l'apparition de réactions immunitaires indésirables, et l'incidence des toxicités de grade 3 et supérieur telles que la pneumonie d'origine immunologique, l'hépatite, le myocarde et la pancréatite est inférieure à celle du sindillizumab, du tirellizumab et du triplizumab. Par conséquent, cette étude vise à utiliser l'anicol associé à l'anlotinib pour explorer son efficacité et sécurité dans le PPGL avancé.

1.5 Application de l'antirotinib associé à l'anticorps monoclonal PD-1 dans le phéochromocytome/paragangliome avancé La combinaison de l'ITK et de l'anticorps monoclonal PD-1 est un point chaud de la recherche dans le traitement des tumeurs avancées. La thérapie sans cible a été largement utilisée dans les tumeurs rénales, urothéliales, pulmonaires, hépatiques et autres, et a atteint une efficacité remarquable (46).

Seuls quelques cas de traitement combiné pour PPGL avancé ont été signalés dans le pays et à l'étranger. À l'hôpital de Taizhou, dans la province du Zhejiang, en 2022, un patient a été traité par injection de palizumab à raison de 200 mg (une fois toutes les 3 semaines) pour une immunothérapie intraveineuse, associée à 10 mg d'anrotinib par voie orale (une fois par jour, 14 jours et 7 jours, toutes les 3 semaines pendant une Cours de traitement). La masse surrénalienne gauche (9,6 cm → 8,4 cm) et la masse intrahépatique multiple (jusqu'à 9,3 cm → 8,8 cm) étaient toutes deux réduites. Au stade précoce, notre équipe a utilisé l'anrotinib associé à l'anticorps monoclonal PD-1 pour traiter 3 patients, et l'efficacité a atteint un PR de 66 % (2/3), dont 1 cas avec mutation SHDB. Cela suggère que l’immunothérapie ciblée pour les PPGL avancés pourrait avoir une meilleure efficacité.

Dans une étude clinique ouverte et multicentrique de phase Ib/II portant sur l'anlotinib associé au piamprizumab dans le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé, l'ORR était de 31 % et le DCR de 82,8 %. La SSP médiane était de 8,8 mois (IC à 95 % 4,0-12,3). mois). 80 % étaient des toxicités de grade 1/2, telles qu'une AST élevée, une ALT élevée, une bilirubine sanguine élevée, etc. Seulement 19,4 % présentaient une toxicité de grade 3/4 telle qu'une hypertension et une éruption cutanée. Il s'agit d'une amélioration de l'efficacité et d'une diminution de la toxicité par rapport au traitement du carcinome hépatocellulaire avancé par altilizumab associé au bevacizumab ou au carrilizumab associé à l'apatinib.

À l’heure actuelle, aucune étude n’a été menée sur la combinaison de médicaments ciblés et d’immunomédicaments dans le traitement du PPGL avancé au pays et à l’étranger. Par conséquent, cette étude appliquera pour la première fois la combinaison de médicaments ITK (antirotinib) et d'anticorps monoclonal PD-1 (Pembrolizumab) au phéochromocytome/paragangliome métastatique/non résécable, afin d'explorer l'efficacité et la sécurité des médicaments combinés dans le traitement de phéochromocytome/paragangliome avancé.