Első vonalbeli anlotinib penpulimabbal kombinálva előrehaladott pheochromocytoma esetén: egykarú, többközpontú, prospektív II. fázisú vizsgálat

1.1 A mellékvese pheochromocytoma/paraganglioma pheochromocytoma (PCC) és a Paraganglioma (PGL) (feochromocytoma és paraganglioma (PPGL) ritka rosszindulatú daganatok neuroendokrin funkcióval és metasztatikus potenciállal. Az incidencia 0,4-2,1 fő/millió, 80-85%-a a mellékvese velőből, 15-20%-a pedig a nyaktól a medencéig terjedő idegi gerincszövetből származik. A PPGL metasztázis aránya a kezdeti diagnóziskor 10%, és az áttétek kockázata 34-69% az SDHB génmutációval rendelkezők esetében. A PPGL-betegek kiújulási aránya radikális reszekció után 30%, 47% többszörös csomóval, 58% metasztázissal. A metasztázisok leggyakoribb helyei a nyirokcsomók és a csontok voltak (70-80%), ezt követte a tüdő és a máj (50%). Ezenkívül néhány PPGL nehéz/nem reszekálható fontos struktúrákhoz, például nagy erekhez vagy idegekhez való közelsége miatt, és az előrehaladott PPGL 5 éves túlélési aránya 30-60%.

A korai PPGL műtéttel gyógyítható, de a késői PPGL főként szisztémás terápia, például kemoterápia, célzott gyógyszerek és nuklidterápia. Az előrehaladott PPGL fő kemoterápiás sémája a ciklofoszfamid-vinkrisztin-dakarbazin (CVD-kezelés), és az ESMO irányelvei a CVD-t ajánlják a gyors daganatprogresszióval és súlyos daganatterheléssel küzdő betegek számára. A CVD-kezelés objektív válaszaránya 33%, a válasz medián időtartama 1,3 év, a hatékony CVD-ben szenvedő betegek 5 éves túlélési aránya pedig 51% volt. A CVD fő korlátai az előrehaladott PPGL kezelésében a következők: (1) A CVD kemoterápiájához szükséges ciklusok átlagos száma 11,6±10,8 hónapok; (2) A CVD-vel összefüggő toxicitás, mint például a csontvelő-szuppresszió és a neurotoxicitás előfordulása 50% volt. Egyes betegek intolerancia miatt nem tudták fenntartani a kezelést, és a fenti gyógyszerek hosszú távú alkalmazása növelheti a hematológiai daganatok előfordulását, ami összefüggésben állhat a daparbazin alkilező tulajdonságaival.

A hazai irányelvek és az FDA a 131I-MIBG-t ajánlja a fejlett PPGL kezelésére. Loh et al. áttekintett és elemzett 21 központi LSA-131I-MIBG klinikai vizsgálatot: a betegek 30%-ának lehet részleges válaszreakciója (PR); Gonias S et al. A HSA-131I-MIBG II. fázisú klinikai vizsgálata az előrehaladott PPGL kezelésében: a betegek 22%-ának lehet PR-je. Két 131I-MIBG jó hatékonyságot mutat, de nincsenek III. fázisú klinikai vizsgálatok a hatékonyság és a biztonságosság további validálására. A radionuklid terápia korlátai (1) az indikációk szűk tartományában rejlenek: (1) Az ESMO irányelvei azt mutatják, hogy a pozitív MIBG vizsgálattal rendelkező betegek mindössze 50%-a alkalmas. ② Terhes nők és terhes betegek nem használhatják; (2) Súlyos hematológiai toxicitás: a myosuppression incidenciája 4-79% volt, az alacsony dózisú 131I-MIBG-vel kezelt betegek körülbelül 40%-a 3/4-es fokozatú toxicitást mutatott, míg a nagy dózisú 131I-MIBG-vel kezelt betegeknél magasabb volt. 80%-a, melynek 25%-a hematológiai kezelésre szorult, és másodlagos hematológiai daganatok alakultak ki. (3) Hipogonadizmus. Ezen túlmenően Kínában jelenleg korlátozottak a nuklidterápiát végezni képes egységek, és a betegek a nuklidterápia előrehaladását követően nem végezhetnek újra nuklidterápiát.

1.2 Tirozin-kináz inhibitorok (TKI) és előrehaladott mellékvese pheochromocytoma/paraganglioma A tirozin-kináz (TK) kulcsfontosságú hely a sejtproliferációs jelátviteli útvonalak aktiválásában és szabályozásában. A mutáció, transzlokáció vagy amplifikáció által okozott abnormális TK-útvonal daganat előfordulásához, progressziójához, invázióhoz és metasztázisokhoz vezethet. A tirozin-kináz inhibitorok (TKI) főként a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorra (VEGFR), a vérlemezke növekedési faktorra (PDGFR) és az inzulincsalád receptorára (InsR) hatnak. A TKI az előrehaladott PPGL-re hat a pszeudo-hypoxia útvonalon és a VEGF angiogenezis útvonalon keresztül.

A bőséges vérellátással és az angiogén faktor (VEGF) magas expressziójával rendelkező fejlett PPGL elősegítheti a tumor neovaszkularizációját, és oxigént és táplálékot biztosít a daganatok számára. A TKI jó terápiás hatást fejt ki az előrehaladott PPGL-re magas VEGF-expresszióval, ami összefüggésben állhat a VEGF jelátviteli út blokkolásával, a tumor neovaszkugenezisének folyamatos gátlásával és a kóros vérerek normalizálásának elősegítésével. Emellett a HIF tengelyeltérése is elősegítheti a PPGL fejlődését és átvitelét. A PPGL-ben a leggyakoribbak az SDH génmutációk (beleértve az SDHA-t, SDHB-t, SDHC-t, SDHD-t), amelyek rendellenességeket okoznak a szukcinát-dehidrogenáz komplexet (SDH) kódoló alegységben, és blokkolják a trikarbonsav ciklust (TCA). Az abnormális TCA gátolhatja a hipoxiát indukáló faktor (HIF-α) prolin-hidroxilázt, a HIF-α felhalmozódása pedig aktiválja a pszeudo-hypoxia útvonalat, és fokozza a VEGF és más faktorok expresszióját.

Az ESMO irányelvei a sunitinibet javasolják az előrehaladott PPGL kezelésére. Jelenleg az egyetlen prospektív II. fázisú klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy 3 esetben (13%) volt PR (SDHB, SDHD, RET génmutációk). MD Anderson és Gustavvy-Roussy és munkatársai által kezelt 17 előrehaladott PPGL eset retrospektív vizsgálata. kimutatta, hogy 3 esetben volt PR és 5 esetben SD (ebből 6 SDHB vagy VHL génmutáció). A vizsgálatban az 1-2. fokozatú toxicitás volt a leggyakoribb, a betegek körülbelül 68%-ánál jelentkeztek olyan tünetek, mint a fáradtság, hányinger és hányás, tenyér-plantáris dyspepsia stb., míg a betegek mindössze 56%-a/12%-a 3/ 4 toxicitás, főként hányinger, hányás és magas vérnyomás formájában, hematológiai toxicitás nélkül.

Retrospektív vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a renvasztinib, pazopanib, acitinib és más TKI bizonyos hatékonysággal rendelkeznek előrehaladott PPGL-ben, de hiányoznak a prospektív klinikai bizonyítékok. Hassan Nelson L et al. 11 előrehaladott PPGL esetet kezeltek lenvatinibbel, és az eredmény 5 esetben PR, 3 esetben SD volt, és a medián PFS 14,7 hónap volt. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. tanulmányt folytatnak 11 előrehaladott PPGL eset acitinibbal történő kezeléséről: 4 PR és 6 SD eset. A fenti vizsgálatok a különböző TKI-k előzetes hatékonyságát mutatják, és a hatás jobb lehet az SDHB mutációkra, kontrollálható biztonsággal, elsősorban magas vérnyomással. 2017-ben a kabotinib előrehaladott PPGL kezelésében végzett prospektív klinikai vizsgálatának előzetes eredményeiről számoltak be a konferencia absztraktjában: ORR 45%, PFS 11 hónap, és nincs 3/4 fokozatú toxicitás. Összefoglalva, a TKI monoterápia az előrehaladott PPGL kezelésében mutat némi hatást, de még mindig nem kielégítő.

Jelenleg nincs szabványos első vonalbeli kezelés a fejlett PPGL kezelésére. Az NCCN iránymutatásai és a kínai szakértői konszenzus (2020-as kiadás) a daganatcsökkentési műtét (palliatív reszekció) sugárkezeléssel, radionuklid-terápiával vagy szisztémás kemoterápiával és egyéb kezelési lehetőségekkel kombinált alkalmazását javasolja, de a fenti módszerek bizonytalan hatékonysággal és bizonyos korlátokkal rendelkeznek. prospektív kísérletek igazolják, ezért a betegeknek javasolt a klinikai vizsgálatokban való részvétel.

1.3 Az antirotinib-hidroklorid alkalmazása előrehaladott mellékvese feokromocitómában/paragangliomában Az allotinib (AL3818) gyártója a Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Kína) saját fejlesztésű TKI-gyógyszerek, amelyek a VEGFR1-3-at, FGFR1-4-et, PDGFRα-t, G-t, β-t, az átrendeződést (RET) és az őssejt-faktor receptort (c-Kit) célozzák meg a transzfekció során [26]; Az anlotinib jó rákellenes hatást mutatott in vitro/in vitro [27]. Az anlotinib metasztatikus vesesejtes karcinóma (mRCC) első vonalbeli kezelésében végzett többközpontú, randomizált, kontrollált II. fázisú klinikai vizsgálata (NCT02072031)[28] az anlotinib és a szunitinib hasonló hatékonyságát mutatta: nem volt szignifikáns különbség a PFS mediánjában (17). május vs. 16. június, P > 0,05), OS, ORR és DCR (P > 0,05), de az anrotinib toxicitása alacsonyabb volt, és a ≥3/4 toxicitás előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a szunitinibéé (28,9%) vs. 55,8% P < 0,01). A fő tünetek a magas vérnyomás és a kéz-láb szindróma voltak, hematológiai toxicitást nem találtak. Ezen kívül Lin J et al. azt is megerősítette, hogy az anlotinib és a Sunitinib hasonló hatékonysággal, de nagyobb biztonsággal rendelkezik. Az előrehaladott PPGL TKI-kezelése hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, de az anlotinib biztonsága jobb lehet. Ezenkívül csapatunk bizonyos alapokkal rendelkezik az anrotinib vizsgálatában az előrehaladott PPGL kezelésében. A korai stádiumban anrotinib monoterápiát alkalmaztak az előrehaladott PPGL kezelésére 4 esetben és PR 2 esetben (1 esetben SHDB mutáció volt), és a mellékhatások többnyire 1-2 fokozatúak voltak, magas vérnyomással és kéz-láb szindrómával. főbb megnyilvánulásai. Ezért az antirotinib hatékonyabb és biztonságosabb lehet a fejlett PPGL-ben, ami további klinikai vizsgálatra érdemes.

1.4 A pemprizumab alkalmazása előrehaladott mellékvese pheochromocytoma/paraganglioma esetén A PD-1/PD-L1 monoklonális antitest saját normál tumorellenes immunmechanizmusának aktiválásával elpusztítja a daganatokat. 2014-ben a pembrolizumab eredményeket ért el a melanómában, hivatalosan elindítva a globális immunterápia korszakát. Ezt követően javallatokat és jelentős gyógyító hatásokat kaptak több tumoros fajokban is, mint például a nem-kissejtes tüdőrák, gyomorrák és veserák.

A PD-L1 főként tumorsejtekben és antigénprezentáló sejtekben (APC-k) expresszálódik, és szorosan kapcsolódik a tumor immunszöktetéséhez [33]: a tumorsejt membrán PD-L1 receptora a T-sejtmembrán PD-1 receptorához kötődik, ami gyengíti a citotoxikus T-limfociták képességét a tumorsejtek elpusztítására. A PD-1/PD-L1 mab blokkolja a fenti jelátviteli folyamatot, és helyreállítja/aktiválja a T-sejtek daganatellenes aktivitását.

A Peking Union Medical College Hospitalban végzett tanulmány [35] kimutatta, hogy 59,7% volt pozitív a PPGL PD-L1 expressziójára (HIS>10), és a PD-L1 pozitív aránya előrehaladott PPGL-ben 100% (1/1). A [36] tanulmány kimutatta, hogy a PD-L1 expressziója 10 előrehaladott PPGL esetből 4-ben (40%) pozitív volt. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a citotoxikus T-limfocita infiltrációs szint megemelkedett előrehaladott PPGL-ben (P=0,092). Ezért a PD-1 monoklonális antitestnek némi jelentősége lehet az előrehaladott PPGL kezelésében. Jelenleg csak néhány esetet jelentettek előrehaladott PPGL PD-1 monoklonális antitesttel történő kezelésében. A II. fázisú klinikai vizsgálatot Naing A et al. előrehaladott PPGL-betegek pembrolizumabbal végzett kezelésében azt mutatták ki, hogy 43%-uk (4 eset) nem mutatott előrehaladást a 27. héten (6,75 hónap). Ez arra utal, hogy a PD-1 monoklonális antitestnek van bizonyos hatása az előrehaladott PPGL kezelésében, de a PD-1 monoterápia nem tudja kielégíteni a klinikai igényeket.

KATO Y et al. azt javasolta, hogy a PD-1 monoklonális antitest hatékony aránya a szolid tumorok egyszeri kezelésében 20-30%, és a terápiás hatás nem volt kielégítő. A májrák kezelésében a TKI-vel kombinált PD-1 monoklonális antitest vizsgálata azt sugallja, hogy a PD-1 monoklonális antitest kombinációja képes visszafordítani az immunszuppresszor tumor mikrokörnyezetét, amelyben a PD-1 monoklonális antitest nem hatékony, és segítheti a PD-1/PD-t. -L1 monoklonális antitest a citotoxikus T-limfociták aktiválására. Az acitinib és a PD-1 mab kombinációja a metasztatikus veserákban szenvedő betegek másodvonalbeli kezelésében szignifikánsan magasabb volt, mint az acitinib (ORR: 33,6% vs. 20,1%). P=0,015) (PFS: 11,7 hónap vs. 7,5 hónap, P=0,002).

A piamprilizumab (Anicol) a Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. által kifejlesztett új PD-1 monoklonális antitest, amelyet Hodgkin limfóma (R/R cHL) és laphám nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) indikációira engedélyeztek. Kína. A pembrolizumab klinikai vizsgálatok során jelentős hatékonyságot ért el a klasszikus Hodgkin limfóma, az áttétes orrgarat karcinóma, a gyomor/nyelőcső csatlakozási adenokarcinóma és más daganatfajták kezelésében, 89,4%, 29,7% és 26,3% ORR-vel.

Az Anicol a PD-1 monoklonális antitest humanizált IgG1 altípusa, amely megszünteti az Fc hatásokat. Az IgG1 altípus csökkenti az immunszökést az antitest-dependens sejt-mediált citotoxicitás (ADCC), az antitest-dependens sejt-mediált fagocitózis (ADCP) és a komplement-dependens citotoxicitás (CDC) megszüntetésével. Az anil és az FcR kombinációja csökkentheti a nemkívánatos immunreakciók előfordulását, és a 3-as és annál magasabb fokú toxicitások, például immunrendszeri eredetű tüdőgyulladás, hepatitis, szívizom és hasnyálmirigy-gyulladás előfordulása alacsonyabb, mint a sindillizumab, a tirellizumab és a triplizumab esetében. Ezért ez a tanulmány az anikolt anlotinibbel kombinálva kívánja feltárni annak hatékonyságát és biztonságosságát fejlett PPGL-ben.

1.5 PD-1 monoklonális antitesttel kombinált antirotinib alkalmazása előrehaladott pheochromocytomában/paragangliomában A TKI és PD-1 monoklonális antitest kombinációja kutatási hotspot az előrehaladott daganatok kezelésében. A célpontmentes terápiát széles körben alkalmazzák vese-, urothel-, tüdő-, máj- és egyéb daganatokban, és figyelemre méltó hatékonyságot ért el [46].

Csak néhány, előrehaladott PPGL kombinált kezeléséről számoltak be itthon és külföldön. A Zhejiang tartománybeli Taizhou Kórházban 2022-ben egy pácienst 200 mg-os palizumab injekcióval (3 hetente egyszer) kezeltek intravénás immunterápia céljából, 10 mg anrotinibbel kombinálva orálisan (naponta egyszer, 14 napon és 7 napon, 3 hetente). kezelési folyamat). A bal mellékvese tömege (9,6 cm → 8,4 cm) és a többszörös intrahepatikus tömeg (9,3 cm → 8,8 cm-ig) egyaránt csökkent. A korai szakaszban csapatunk anrotinibet PD-1 monoklonális antitesttel kombinálva 3 beteg kezelésére használt, és a hatékonyság elérte a PR 66%-ot (2/3), ebből 1 esetben SHDB mutáció volt. Ez arra utal, hogy a fejlett PPGL célzott immunterápiája hatékonyabb lehet.

Egy nyílt, multicentrikus, fázis Ib/II klinikai vizsgálatban az anlotinib és piamprizumab kombinációját előrehaladott hepatocelluláris karcinóma kezelésében az ORR 31%, a DCR 82,8% volt. A medián PFS 8,8 hónap volt (95% CI 4,0-12,3 hónapok). 80%-a 1/2-es fokozatú toxicitás volt, például emelkedett AST, emelkedett ALT, emelkedett vérbilirubin stb. Csak 19,4%-uk volt 3/4-es fokozatú toxicitás, például magas vérnyomás és bőrkiütés. Ez a hatásosság javulását és a toxicitás csökkenését jelenti az előrehaladott hepatocelluláris karcinóma altilizumabbal kombinált bevacizumabbal vagy karrilizumabbal kombinált apatinibbal történő kezeléséhez képest.

Jelenleg nem készültek tanulmányok a célzott gyógyszerek és immungyógyszerek kombinációjáról a fejlett PPGL kezelésében itthon és külföldön. Ezért ez a tanulmány először alkalmazza a TKI-gyógyszerek (antirotinib) és a PD-1 monoklonális antitest (Pembrolizumab) kombinációját áttétes/nem reszekálható pheochromocytomára/paragangliomára, hogy feltárja a kombinált gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát a betegségek kezelésében. előrehaladott pheochromocytoma/paraganglioma.