Førstelinje Anlotinib kombinert med Penpulimab for avansert feokromocytom: En enarms, multisenter, prospektiv fase II-studie

1.1 Adrenal feokromocytom/paragangliom feokromocytom (PCC) og Paraganglioma (PGL) (feokromocytom og paragangliom (PPGL) er sjeldne maligne svulster med nevroendokrin funksjon og metastatisk potensial. Forekomsten er 0,4-2,1 personer/mill., 80%-85% stammer fra binyremargen, og 15%-20% stammer fra nevrale kamvev fra halsen til bekkenet. PPGL-metastasefrekvensen ved første diagnose er 10 %, og risikoen for metastasering er så høy som 34-69 % for de med SDHB-genmutasjoner. Residivraten for PPGL-pasienter etter radikal reseksjon var 30 %, 47 % gjentok seg med flere knuter, 58 % med metastaser. De vanligste metastasestedene var lymfeknuter og bein (70-80 %), etterfulgt av lunge og lever (50 %). I tillegg er noe PPGL vanskelig/uopererbart på grunn av dets nærhet til viktige strukturer som store blodårer eller nerver, og 5-års overlevelsesraten for avansert PPGL er 30%-60%.

Tidlig PPGL kan kureres ved kirurgi, men sen PPGL er hovedsakelig systemisk terapi, som kjemoterapi, målrettede legemidler og nuklidterapi. Det viktigste kjemoterapiregimet for avansert PPGL er cyklofosfamid - vinkristin - dakarbazin (CVD-regime), og ESMO-retningslinjene anbefaler hjerte-kar-sykdom for pasienter med rask tumorprogresjon og tung tumorbyrde. Den objektive responsraten for CVD-regimet var 33 %, median varighet av responsen var 1,3 år, og 5-års overlevelsesraten for pasienter med effektiv CVD var 51 %. De viktigste begrensningene for CVD i behandling av avansert PPGL er (1) Gjennomsnittlig antall sykluser som kreves for CVD kjemoterapi er 11,6±10,8 måneder; (2) Forekomsten av CVD-relatert toksisitet, som benmargsundertrykkelse og nevrotoksisitet, var 50 %. Noen pasienter kunne ikke opprettholde behandlingen på grunn av intoleranse, og langvarig bruk av de ovennevnte legemidlene kan øke forekomsten av hematologiske svulster, som kan være relatert til daparbazins alkylerende egenskaper.

Innenlandske retningslinjer og FDA anbefaler 131I-MIBG for behandling av avansert PPGL. Loh et al. gjennomgått og analysert 21 sentrale LSA-131I-MIBG kliniske studier: 30 % pasienter kunne ha delvis respons (PR); Gonias S et al. Fase II klinisk studie av HSA-131I-MIBG i behandling av avansert PPGL: 22 % av pasientene kunne ha PR. To 131I-MIBG-er viser god effekt, men det er ingen fase III kliniske studier for ytterligere å validere effekt og sikkerhet. Begrensninger for radionuklidbehandling ligger i (1) det snevre spekteret av indikasjoner: (1) ESMO-retningslinjer indikerer at kun 50 % av pasientene med positiv MIBG-skanning er egnet. ② Gravide kvinner og gravide pasienter bør ikke bruke; (2) Alvorlig hematologisk toksisitet: forekomsten av myosuppresjon var 4%-79%, ca. 40% av pasientene behandlet med lavdose 131I-MIBG hadde grad 3/4 toksisitet, mens de behandlet med høydose 131I-MIBG hadde opp til 80 %, hvorav 25 % trengte hematologisk terapi og sekundære hematologiske svulster kunne utvikles. (3) Hypogonadisme. I tillegg er det for øyeblikket begrensede enheter som kan utføre nuklidterapi i Kina, og pasienter kan ikke utføre nuklidterapi igjen etter å ha mottatt fremgang av nuklidterapi.

1.2 Tyrosinkinasehemmere (TKI) og avansert adrenal feokromocytom/paragangliom Tyrosinkinase (TK) er et nøkkelsted i aktiveringen og reguleringen av celleproliferasjonssignalveier. Unormal TK-vei forårsaket av mutasjon, translokasjon eller amplifikasjon kan føre til tumorforekomst, progresjon, invasjon og metastaser. Tyrosinkinasehemmere (TKI) virker hovedsakelig på vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR), blodplatevekstfaktor (PDGFR) og insulinfamiliereseptor (InsR). TKI virker på avansert PPGL gjennom pseudo-hypoksi-veien og VEGF-angiogenese-veien.

Avansert PPGL med rikelig blodtilførsel og høy ekspresjon av angiogen faktor (VEGF) kan fremme tumor neovaskularisering og gi oksygen og næring til svulster. TKI har en god terapeutisk effekt på avansert PPGL med høyt VEGF-ekspresjon, noe som kan være relatert til blokkering av VEGF-signalveien, kontinuerlig hemming av tumorneovaskugenese og fremme av unormal normalisering av blodkar. I tillegg kan HIF-akseavvik også fremme utvikling og overføring av PPGL. SDH-genmutasjoner er de vanligste i PPGL (inkludert SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), som forårsaker abnormiteter i underenheten som koder for succinatdehydrogenasekomplekset (SDH) og blokkerer trikarboksylsyresyklusen (TCA). Unormal TCA kan hemme hypoksi-induserende faktor (HIF-α) prolinhydroksylase, og HIF-α-akkumulering vil aktivere pseudo-hypoksi-veien og oppregulere uttrykket av VEGF og andre faktorer.

ESMOs retningslinjer anbefaler sunitinib for behandling av avansert PPGL. Foreløpig viste den eneste prospektive kliniske fase II-studien at 3 tilfeller (13%) hadde PR (henholdsvis SDHB, SDHD, RET-genmutasjoner). En retrospektiv studie av 17 tilfeller av avansert PPGL behandlet av MD Anderson og Gustavvy-Roussy et al. viste at det var 3 tilfeller av PR og 5 tilfeller av SD (6 av disse var SDHB- eller VHL-genmutasjoner). I studien var grad 1-2 toksisitet den vanligste, med omtrent 68 % av pasientene med symptomer som tretthet, kvalme og oppkast, palme-plantar dyspepsi osv., mens bare 56 %/12 % av pasientene presenterte 3/ 4 toksisitet, hovedsakelig manifestert som kvalme, oppkast og hypertensjon, uten hematologisk toksisitet.

Retrospektive studier har også vist at Renvastinib, pazopanib, acitinib og andre TKI har viss effekt ved avansert PPGL, men det er mangel på prospektive kliniske bevis. Hassan Nelson L et al. behandlet 11 tilfeller av avansert PPGL med lenvatinib, og resultatene var 5 tilfeller PR, 3 tilfeller SD, og ​​median PFS var 14,7 måneder. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. gjennomfører en studie om behandling av 11 tilfeller av avansert PPGL med acitinib: 4 tilfeller av PR og 6 tilfeller av SD. Studiene ovenfor viser den foreløpige effekten av ulike TKI, og effekten kan være bedre for SDHB-mutasjoner, med en kontrollerbar sikkerhet, hovedsakelig hypertensjon. I 2017 ble foreløpige resultater fra en prospektiv klinisk studie av cabotinib i behandling av avansert PPGL rapportert i konferanseabstraktet: ORR på 45 %, PFS på 11 måneder, og ingen grad 3/4 toksisitet. Oppsummert viser TKI monoterapi ved behandling av avansert PPGL en viss effekt, men den er fortsatt ikke tilfredsstillende.

Det finnes foreløpig ingen standard førstelinjebehandling for avansert PPGL. NCCN-retningslinjene og Kinas ekspertkonsensus (2020-utgaven) anbefaler bruk av tumorreduksjonskirurgi (palliativ reseksjon) kombinert med strålebehandling, radionuklidbehandling eller systemisk kjemoterapi og andre behandlingsalternativer, men metodene ovenfor har usikker effekt og visse begrensninger, må fortsatt gjøres. bekreftet av prospektive eksperimenter, så pasienter anbefales å delta i kliniske studier.

1.3 Anvendelse av antirotinibhydroklorid i avansert adrenal feokromocytom/paragangliom Allotinib (AL3818) er produsert av Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Kina) egenutviklede TKI-medisiner, rettet mot VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, omorganisering (RET) og stamcellefaktorreseptor (c-Kit) under transfeksjon [26]; Anlotinib har vist god antikreftaktivitet in vitro/in vitro [27]. En multisenter, randomisert, kontrollert fase II klinisk studie av anlotinib i førstelinjebehandling av metastatisk nyrecellekarsinom (mRCC) (NCT02072031)[28] viste lignende effekt av anlotinib og Sunitinib: Det var ingen signifikante forskjeller i median PFS (17. mai vs. 16. juni, P > 0,05), OS, ORR og DCR (P > 0,05), men toksisiteten til anrotinib var lavere, og forekomsten av ≥3/4 toksisitet var signifikant lavere enn for Sunitinib (28,9 %). vs. 55,8 %, P < 0,01). Hovedsymptomene var hypertensjon og hånd-fot-syndrom, og ingen hematologisk toksisitet ble funnet. I tillegg har Lin J et al. bekreftet også at anlotinib og Sunitinib hadde lignende effekt, men høyere sikkerhet. TKI-behandling av avansert PPGL har en lignende virkningsmekanisme, men anlotinib-sikkerheten kan være bedre. I tillegg har teamet vårt et visst grunnlag i studiet av anrotinib i behandlingen av avansert PPGL. I det tidlige stadiet ble anrotinib monoterapi brukt til å behandle avansert PPGL i 4 tilfeller og PR i 2 tilfeller (1 tilfelle var en SHDB-mutasjon), og bivirkningene var for det meste grad 1-2, med hypertensjon og hånd-fot-syndrom som viktigste manifestasjoner. Derfor kan antirotinib ha bedre effekt og sikkerhet i avansert PPGL, som er verdig videre klinisk utforskning.

1.4 Anvendelse av peamprizumab ved avansert adrenalt feokromocytom/paragangliom PD-1/PD-L1 monoklonalt antistoff dreper svulster ved å aktivere sin egen normale antitumorimmunmekanisme. I 2014 oppnådde Pembrolizumab resultater innen melanom, som offisielt innledet epoken med global immunterapi. Deretter ble det også oppnådd indikasjoner og signifikante helbredende effekter i multitumorarter som ikke-småcellet lungekreft, magekreft og nyrekreft.

PD-L1 kommer hovedsakelig til uttrykk i tumorceller og antigenpresenterende celler (APC), og er nært beslektet med tumorimmunescape [33] : PD-L1 reseptor av tumorcellemembran binder seg til PD-1 reseptor av T-cellemembran, som svekker evnen til cytotoksiske T-lymfocytter til å drepe tumorceller. PD-1/PD-L1 mab blokkerer signalprosessen ovenfor og gjenoppretter/aktiverer antitumoraktiviteten til T-celler.

En studie ved Peking Union Medical College Hospital [35] viste at 59,7 % var positive for PPGL PD-L1-ekspresjon (HIS>10), og den positive raten av PD-L1 i avansert PPGL var 100 %(1/1). Studie [36] viste at PD-L1-ekspresjon var positiv i 4 av 10 avanserte PPGL-tilfeller (40%). Studier indikerte at det cytotoksiske T-lymfocyttinfiltrasjonsnivået var økt ved avansert PPGL (P=0,092). Derfor kan PD-1 monoklonalt antistoff ha en viss betydning i behandlingen av avansert PPGL. For tiden er det bare rapportert noen få tilfeller i behandling av avansert PPGL med PD-1 monoklonalt antistoff. Den kliniske fase II-studien utført av Naing A et al. i behandling av avanserte PPGL-pasienter med pembrolizumab viste at 43 % (4 tilfeller) ikke hadde noen fremgang etter 27 uker (6,75 måneder). Dette tyder på at PD-1 monoklonalt antistoff har en viss effekt ved behandling av avansert PPGL, men PD-1 monoterapi kan ikke dekke de kliniske behovene.

KATO Y et al. foreslått at den effektive frekvensen av PD-1 monoklonalt antistoff i enkeltbehandlingen av solide svulster var 20%-30%, og den terapeutiske effekten var ikke tilfredsstillende. Studien av PD-1 monoklonalt antistoff kombinert med TKI i behandling av leverkreft antyder at kombinasjonen av PD-1 monoklonalt antistoff kan reversere immunsuppressortumormikromiljøet der PD-1 monoklonalt antistoff er ineffektivt, og hjelpe PD-1/PD -L1 monoklonalt antistoff for å aktivere cytotoksiske T-lymfocytter. Effekten av acitinib kombinert med PD-1 mab i andrelinjebehandlingen av pasienter med metastatisk nyrekreft var signifikant høyere enn for acitinib (ORR: 33,6 % vs. 20,1 %, P=0,015) (PFS: 11,7 måneder vs. 7,5 måneder, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) er et nytt PD-1 monoklonalt antistoff utviklet av Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., som har blitt godkjent for indikasjoner på Hodgkins lymfom (R/R cHL) og plateepitel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i Kina. Pembrolizumab har oppnådd betydelig effekt i behandlingen av klassisk Hodgkin-lymfom, metastatisk nasofaryngealt karsinom, gastrisk/esophageal junction adenokarsinom og andre tumorarter i kliniske studier, med ORR på henholdsvis 89,4 %, 29,7 % og 26,3 %.

Anicol er en humanisert IgG1-subtype av PD-1 monoklonalt antistoff som eliminerer Fc-effekter. IgG1-subtypen reduserer immunflukt ved å eliminere antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC), antistoffavhengig cellemediert fagocytose (ADCP) og komplementavhengig cytotoksisitet (CDC). Kombinasjonen av anil med FcR kan redusere forekomsten av uønskede immunreaksjoner, og forekomsten av grad 3 og høyere toksisiteter som immunassosiert lungebetennelse, hepatitt, myokard og pankreatitt er lavere enn for sindillizumab, tirellizumab og triplizumab. Derfor har denne studien til hensikt å bruke anicol kombinert med anlotinib for å utforske dens effekt og sikkerhet ved avansert PPGL.

1.5 Anvendelse av antirotinib kombinert med PD-1 monoklonalt antistoff ved avansert feokromocytom/paragangliom Kombinasjonen av TKI og PD-1 monoklonalt antistoff er et forskningshotspot ved behandling av avanserte svulster. Målfri terapi har vært mye brukt i nyre-, urotel-, lunge-, lever- og andre svulster, og har oppnådd bemerkelsesverdig effekt [46].

Kun noen få tilfeller av kombinert behandling for avansert PPGL er rapportert i inn- og utland. I Taizhou sykehus i Zhejiang-provinsen i 2022 ble en pasient behandlet med palizumab-injeksjon 200 mg (en gang hver 3. uke) for intravenøs immunterapi, kombinert med anrotinib 10 mg oralt (en gang daglig, 14 dager og 7 dager, hver 3. uke i en behandlingsforløp). Den venstre binyremassen (9,6 cm → 8,4 cm) og den multippel intrahepatiske massen (opptil 9,3 cm → 8,8 cm) ble begge redusert. I det tidlige stadiet brukte teamet vårt anrotinib kombinert med PD-1 monoklonalt antistoff for å behandle 3 pasienter, og effekten nådde PR 66 % (2/3), inkludert 1 tilfelle med SHDB-mutasjon. Dette antyder at målrettet immunterapi for avansert PPGL kan ha bedre effekt.

I en åpen, multisenter, fase Ib/II klinisk studie av anlotinib kombinert med piamprizumab i behandling av avansert hepatocellulært karsinom, var ORR 31 % og DCR var 82,8 %. Median PFS var 8,8 måneder (95 % KI 4,0-12,3 måneder). 80 % var grad 1/2 toksisitet, som forhøyet ASAT, forhøyet ALAT, forhøyet bilirubin i blodet, etc. Bare 19,4 % hadde grad 3/4 toksisitet som hypertensjon og utslett. Dette er en forbedring i effekt og en reduksjon i toksisitet sammenlignet med behandling av avansert hepatocellulært karsinom med altilizumab kombinert med bevacizumab eller carrilizumab kombinert med apatinib.

For tiden har det ikke vært studier på kombinasjonen av målrettede legemidler og immunlegemidler ved behandling av avansert PPGL i inn- og utland. Derfor vil denne studien for første gang bruke kombinasjonen av TKI-legemidler (antirotinib) og PD-1 monoklonalt antistoff (Pembrolizumab) på metastatisk/uopererbart feokromocytom/paragangliom, for å utforske effektiviteten og sikkerheten til kombinerte legemidler i behandlingen av avansert feokromocytom/paragangliom.