Eerstelijns anlotinib gecombineerd met penpulimab voor gevorderd feochromocytoom: een eenarmige, multicentrische, prospectieve fase II-studie

1.1 Bijnierfeochromocytoom/paraganglioom feochromocytoom (PCC) en paraganglioom (PGL) (feochromocytoom en paraganglioom (PPGL) zijn zeldzame kwaadaardige tumoren met neuro-endocriene functie en metastatisch potentieel. De incidentie is 0,4-2,1 personen/miljoen, 80%-85% is afkomstig van het bijniermerg en 15%-20% is afkomstig van het neurale kamweefsel van de nek tot het bekken. Het percentage PPGL-metastasen bij de initiële diagnose bedraagt ​​10%, en het risico op metastasen kan oplopen tot 34-69% voor mensen met SDHB-genmutaties. Het recidiefpercentage van PPGL-patiënten na radicale resectie was 30%, 47% recidief met meerdere knobbeltjes, 58% met metastasen. De meest voorkomende plaatsen van metastase waren de lymfeklieren en het bot (70-80%), gevolgd door de longen en de lever (50%). Bovendien is sommige PPGL moeilijk/niet-reseceerbaar vanwege de nabijheid van belangrijke structuren zoals grote bloedvaten of zenuwen, en het vijfjaarsoverlevingspercentage voor gevorderde PPGL bedraagt ​​30%-60%.

Vroege PPGL kan door een operatie worden genezen, maar late PPGL bestaat voornamelijk uit systemische therapie, zoals chemotherapie, gerichte medicijnen en nuclidentherapie. Het belangrijkste chemotherapieregime voor gevorderde PPGL is cyclofosfamide - vincristine - dacarbazine (CVD-regime), en ESMO-richtlijnen bevelen CVD aan voor patiënten met snelle tumorprogressie en zware tumorlast. Het objectieve responspercentage van het CVD-regime was 33%, de mediane responsduur was 1,3 jaar en het 5-jaarsoverlevingspercentage van patiënten met effectieve CVD was 51%. De belangrijkste beperkingen van CVD bij de behandeling van gevorderde PPGL zijn: (1) Het gemiddelde aantal cycli dat nodig is voor CVD-chemotherapie is 11,6 ± 10,8 maanden; (2) De incidentie van CVD-gerelateerde toxiciteit, zoals beenmergsuppressie en neurotoxiciteit, was 50%. Sommige patiënten konden de behandeling niet voortzetten vanwege intolerantie, en langdurig gebruik van bovengenoemde geneesmiddelen zou de incidentie van hematologische tumoren kunnen verhogen, wat verband zou kunnen houden met de alkylerende eigenschappen van daparbazine.

Binnenlandse richtlijnen en de FDA bevelen 131I-MIBG aan voor de behandeling van gevorderde PPGL. Loh et al. beoordeelde en analyseerde 21 centrale klinische onderzoeken naar LSA-131I-MIBG: 30% van de patiënten kon een gedeeltelijke respons (PR) hebben; Gonias S et al. Fase II klinische studie van HSA-131I-MIBG bij de behandeling van gevorderde PPGL: 22% van de patiënten zou PR kunnen hebben. Twee 131I-MIBG's laten een goede werkzaamheid zien, maar er zijn geen fase III klinische onderzoeken om de werkzaamheid en veiligheid verder te valideren. Beperkingen van radionuclidentherapie liggen in (1) het beperkte bereik van indicaties: (1) ESMO-richtlijnen geven aan dat slechts 50% van de patiënten met een positieve MIBG-scan geschikt is. ② Zwangere vrouwen en zwangere patiënten mogen niet gebruiken; (2) Ernstige hematologische toxiciteit: de incidentie van myosuppressie was 4%-79%, ongeveer 40% van de patiënten behandeld met een lage dosis 131I-MIBG had graad 3/4 toxiciteit, terwijl degenen behandeld met een hoge dosis 131I-MIBG een hoge dosis 131I-MIBG hadden. tot 80%, waarvan 25% hematologische therapie nodig had en secundaire hematologische tumoren konden worden ontwikkeld. (3) Hypogonadisme. Bovendien zijn de eenheden die nuclidentherapie in China kunnen uitvoeren momenteel beperkt en kunnen patiënten niet opnieuw nuclidentherapie uitvoeren nadat ze voortgang hebben geboekt met de nuclidentherapie.

1.2 Tyrosinekinaseremmers (TKI) en gevorderd bijnierfeochromocytoom/paraganglioom Tyrosinekinase (TK) speelt een sleutelrol bij de activering en regulatie van signaalroutes voor celproliferatie. Abnormale TK-route veroorzaakt door mutatie, translocatie of amplificatie kan leiden tot het optreden, de progressie, invasie en metastase van tumoren. Tyrosinekinaseremmers (TKI) werken voornamelijk op de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), de bloedplaatjesgroeifactor (PDGFR) en de insulinefamiliereceptor (InsR). TKI werkt op geavanceerde PPGL via de pseudo-hypoxieroute en de VEGF-angiogeneseroute.

Geavanceerde PPGL met overvloedige bloedtoevoer en hoge expressie van angiogene factor (VEGF) kan neovascularisatie van tumoren bevorderen en zuurstof en voeding voor tumoren verschaffen. TKI heeft een goed therapeutisch effect op gevorderd PPGL met hoge VEGF-expressie, wat verband kan houden met de blokkering van de VEGF-signaalroute, continue remming van tumorneovascugenese en bevordering van abnormale bloedvatnormalisatie. Bovendien kan een verkeerde uitlijning van de HIF-as ook de ontwikkeling en overdracht van PPGL bevorderen. SDH-genmutaties komen het meest voor bij PPGL (waaronder SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), die afwijkingen veroorzaken in de subeenheid die codeert voor het succinaatdehydrogenasecomplex (SDH) en de tricarbonzuurcyclus (TCA) blokkeren. Abnormale TCA kan hypoxie-inducerende factor (HIF-α) prolinehydroxylase remmen, en HIF-α-accumulatie zal de pseudo-hypoxie-route activeren en de expressie van VEGF en andere factoren opwaarts reguleren.

ESMO-richtlijnen bevelen sunitinib aan voor de behandeling van gevorderde PPGL. Momenteel toonde het enige prospectieve klinische fase II-onderzoek aan dat 3 gevallen (13%) PR hadden (respectievelijk SDHB-, SDHD- en RET-genmutaties). Een retrospectieve studie van 17 gevallen van gevorderde PPGL, behandeld door MD Anderson en Gustavvy-Roussy et al. toonde aan dat er 3 gevallen van PR en 5 gevallen van SD waren (waarvan 6 SDHB- of VHL-genmutaties). In het onderzoek kwam graad 1-2 toxiciteit het meest voor, waarbij ongeveer 68% van de patiënten symptomen vertoonde zoals vermoeidheid, misselijkheid en braken, palm-plantaire dyspepsie, enz., terwijl slechts 56%/12% van de patiënten 3/ 4-toxiciteit, voornamelijk gemanifesteerd als misselijkheid, braken en hypertensie, zonder hematologische toxiciteit.

Retrospectieve onderzoeken hebben ook aangetoond dat renvastinib, pazopanib, acitinib en andere TKI een zekere werkzaamheid hebben bij gevorderde PPGL, maar er is een gebrek aan prospectief klinisch bewijs. Hassan Nelson L et al. behandelde 11 gevallen van gevorderde PPGL met lenvatinib, en de resultaten waren 5 gevallen PR, 3 gevallen SD, en de mediane PFS was 14,7 maanden. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. voeren een onderzoek uit naar de behandeling van 11 gevallen van gevorderde PPGL met acitinib: 4 gevallen van PR en 6 gevallen van SD. De bovenstaande onderzoeken tonen de voorlopige werkzaamheid van verschillende TKI's aan, en het effect kan beter zijn voor SDHB-mutaties, met een controleerbare veiligheid, voornamelijk hypertensie. In 2017 werden voorlopige resultaten van een prospectief klinisch onderzoek naar cabotinib bij de behandeling van gevorderde PPGL gerapporteerd in de conferentiesamenvatting: ORR van 45%, PFS van 11 maanden en geen graad 3/4 toxiciteit. Samenvattend laat TKI-monotherapie bij de behandeling van gevorderde PPGL enig effect zien, maar is nog steeds niet bevredigend.

Er bestaat momenteel geen standaard eerstelijnsbehandeling voor gevorderde PPGL. De NCCN-richtlijnen en de Chinese consensus van deskundigen (editie 2020) bevelen het gebruik aan van tumorreductiechirurgie (palliatieve resectie) in combinatie met radiotherapie, radionuclidetherapie of systemische chemotherapie en andere behandelingsopties, maar de bovengenoemde methoden hebben een onzekere werkzaamheid en bepaalde beperkingen moeten nog steeds worden onderzocht. bevestigd door prospectieve experimenten, daarom wordt patiënten aangeraden om deel te nemen aan klinische onderzoeken.

1.3 Toepassing van antirotinibhydrochloride bij gevorderd bijnierfeochromocytoom/paraganglioom Allotinib (AL3818) wordt vervaardigd door Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, China) zelf ontwikkelde TKI-geneesmiddelen, gericht op VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, herschikking (RET) en stamcelfactorreceptor (c-Kit) tijdens transfectie [26]; Anlotinib heeft in vitro/in vitro een goede antikankeractiviteit getoond [27]. Een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase II-studie met anlotinib bij de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) (NCT02072031)[28] toonde een vergelijkbare werkzaamheid aan van anlotinib en sunitinib: er waren geen significante verschillen in de mediane PFS (17. Mei versus 16 juni, P > 0,05), OS, ORR en DCR (P > 0,05), maar de toxiciteit van anrotinib was lager en de incidentie van ≥3/4 toxiciteit was significant lager dan die van Sunitinib (28,9% versus 55,8%, P<0,01). De belangrijkste symptomen waren hypertensie en het hand-voetsyndroom, en er werd geen hematologische toxiciteit gevonden. Bovendien hebben Lin J et al. bevestigde ook dat alotinib en Sunitinib een vergelijkbare werkzaamheid hadden, maar een hogere veiligheid. TKI-behandeling van geavanceerde PPGL heeft een vergelijkbaar werkingsmechanisme, maar de veiligheid van alotinib is mogelijk beter. Bovendien heeft ons team een ​​zekere basis in de studie van anrotinib bij de behandeling van gevorderde PPGL. In de vroege fase werd anrotinib-monotherapie gebruikt om gevorderde PPGL te behandelen in 4 gevallen en PR in 2 gevallen (1 geval was een SHDB-mutatie), en de bijwerkingen waren meestal graad 1-2, met hypertensie en hand-voetsyndroom als belangrijkste bijwerkingen. belangrijkste manifestaties. Daarom kan antirotinib mogelijk een betere werkzaamheid en veiligheid hebben bij geavanceerde PPGL, wat verder klinisch onderzoek waard is.

1.4 Toepassing van peamprizumab bij gevorderd bijnierfeochromocytoom/paraganglioom Het monoklonale antilichaam PD-1/PD-L1 doodt tumoren door zijn eigen normale antitumorale immuunmechanisme te activeren. In 2014 boekte Pembrolizumab resultaten bij melanoom, waarmee officieel het tijdperk van mondiale immuuntherapie werd ingeluid. Vervolgens werden ook indicaties en significante genezende effecten verkregen bij multitumorsoorten zoals niet-kleincellige longkanker, maagkanker en nierkanker.

PD-L1 komt voornamelijk tot expressie in tumorcellen en antigeenpresenterende cellen (APC's) en is nauw verwant aan de immuunontsnapping van tumoren [33]: PD-L1-receptor van tumorcelmembraan bindt aan PD-1-receptor van T-celmembraan, die verzwakt het vermogen van cytotoxische T-lymfocyten om tumorcellen te doden. PD-1/PD-L1 mab blokkeert het bovenstaande signaalproces en herstelt/activeert de antitumoractiviteit van T-cellen.

Een onderzoek in het Peking Union Medical College Hospital [35] toonde aan dat 59,7% positief was voor PPGL PD-L1-expressie (HIS>10), en het positieve percentage van PD-L1 bij gevorderde PPGL was 100% (1/1). Uit onderzoek [36] bleek dat de PD-L1-expressie positief was in 4 van de 10 gevorderde PPGL-gevallen (40%). Uit onderzoek is gebleken dat het infiltratieniveau van cytotoxische T-lymfocyten verhoogd was bij gevorderde PPGL (P=0,092). Daarom kan het monoklonale antilichaam PD-1 enige betekenis hebben bij de behandeling van gevorderde PPGL. Momenteel zijn er slechts enkele gevallen gemeld bij de behandeling van gevorderde PPGL met monoklonaal PD-1-antilichaam. Het klinische fase II-onderzoek, uitgevoerd door Naing A et al. bij de behandeling van gevorderde PPGL-patiënten met pembrolizumab bleek dat 43% (4 gevallen) geen vooruitgang had na 27 weken (6,75 maanden). Dit suggereert dat PD-1 monoklonaal antilichaam een ​​bepaald effect heeft bij de behandeling van gevorderde PPGL, maar PD-1 monotherapie kan niet aan de klinische behoeften voldoen.

KATO Y et al. stelde voor dat de effectieve snelheid van PD-1 monoklonaal antilichaam bij de enkele behandeling van solide tumoren 20% -30% was, en dat het therapeutische effect niet bevredigend was. De studie van PD-1 monoklonaal antilichaam gecombineerd met TKI bij de behandeling van leverkanker suggereert dat de combinatie van PD-1 monoklonaal antilichaam de micro-omgeving van de immunosuppressortumor kan omkeren waarin het PD-1 monoklonaal antilichaam niet effectief is, en PD-1/PD kan helpen -L1 monoklonaal antilichaam om cytotoxische T-lymfocyten te activeren. De werkzaamheid van acitinib gecombineerd met PD-1 mab bij de tweedelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde nierkanker was significant hoger dan die van acitinib (ORR: 33,6% vs. 20,1%, P=0,015) (PFS: 11,7 maanden versus 7,5 maanden, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) is een nieuw PD-1 monoklonaal antilichaam ontwikkeld door Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., dat is goedgekeurd voor de indicaties Hodgkin-lymfoom (R/R cHL) en plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) bij China. Pembrolizumab heeft in klinische onderzoeken significante werkzaamheid bereikt bij de behandeling van klassiek Hodgkinlymfoom, gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom, adenocarcinoom van de maag-oesofageale overgang en andere tumorsoorten, met een ORR van respectievelijk 89,4%, 29,7% en 26,3%.

Anicol is een gehumaniseerd IgG1-subtype van PD-1 monoklonaal antilichaam dat Fc-effecten elimineert. Het IgG1-subtype vermindert de immuunontsnapping door antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC), antilichaamafhankelijke celgemedieerde fagocytose (ADCP) en complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) te elimineren. De combinatie van anil met FcR kan het optreden van nadelige immuunreacties verminderen, en de incidentie van toxiciteiten van graad 3 en hoger, zoals immuungeassocieerde pneumonie, hepatitis, myocardium en pancreatitis, is lager dan die van sindillizumab, Tirellizumab en triplizumab. Daarom is deze studie van plan anicol in combinatie met anlotinib te gebruiken om de werkzaamheid en veiligheid ervan bij geavanceerde PPGL te onderzoeken.

1.5 Toepassing van antirotinib gecombineerd met PD-1 monoklonaal antilichaam bij gevorderd feochromocytoom/paraganglioom De combinatie van TKI en PD-1 monoklonaal antilichaam is een onderzoekshotspot in de behandeling van gevorderde tumoren. Doelvrije therapie wordt op grote schaal gebruikt bij nier-, urotheel-, long-, lever- en andere tumoren en heeft een opmerkelijke werkzaamheid bereikt [46].

Er zijn in binnen- en buitenland slechts enkele gevallen van gecombineerde behandeling voor gevorderde PPGL gemeld. In het Taizhou-ziekenhuis in de provincie Zhejiang werd in 2022 een patiënt behandeld met palizumab-injectie 200 mg (eenmaal per 3 weken) voor intraveneuze immunotherapie, gecombineerd met anrotinib 10 mg oraal (eenmaal per dag, 14 dagen en 7 dagen, elke 3 weken gedurende een periode van loop van behandeling). De massa van de linkerbijnier (9,6 cm →8,4 cm) en de meervoudige intrahepatische massa (tot 9,3 cm →8,8 cm) waren beide verminderd. In de vroege fase gebruikte ons team anrotinib gecombineerd met PD-1 monoklonaal antilichaam om 3 patiënten te behandelen, en de werkzaamheid bereikte een PR van 66% (2/3), waaronder 1 geval met SHDB-mutatie. Dit suggereert dat gerichte immunotherapie voor geavanceerde PPGL mogelijk een betere werkzaamheid heeft.

In een open, multicenter, fase Ib/II klinische studie met alotinib gecombineerd met piamprizumab bij de behandeling van gevorderd hepatocellulair carcinoom was de ORR 31% en de DCR 82,8%. De mediane PFS was 8,8 maanden (95% BI 4,0-12,3). maanden). Bij 80% ging het om graad 1/2 toxiciteit, zoals verhoogde AST, verhoogde ALT, verhoogde bloedbilirubine, enz. Slechts 19,4% had graad 3/4 toxiciteit zoals hypertensie en huiduitslag. Dit is een verbetering van de werkzaamheid en een afname van de toxiciteit vergeleken met de behandeling van gevorderd hepatocellulair carcinoom met altilizumab gecombineerd met bevacizumab of carrilizumab gecombineerd met apatinib.

Op dit moment zijn er geen onderzoeken gedaan naar de combinatie van gerichte medicijnen en immunogeneesmiddelen bij de behandeling van gevorderde PPGL in binnen- en buitenland. Daarom zal deze studie voor het eerst de combinatie van TKI-geneesmiddelen (antirotinib) en PD-1 monoklonaal antilichaam (Pembrolizumab) toepassen op metastatisch/inoperabel feochromocytoom/paraganglioom, om zo de werkzaamheid en veiligheid van gecombineerde geneesmiddelen bij de behandeling van gevorderd feochromocytoom/paraganglioom.