Ensimmäisen linjan anlotinibi yhdistettynä penpulimabiin pitkälle edenneen feokromosytooman hoitoon: yksihaarainen, monikeskus, tuleva vaiheen II tutkimus

1.1 Lisämunuaisen feokromosytooma/paragangliooma feokromosytooma (PCC) ja paragangliooma (PGL) (feokromosytooma ja paragangliooma (PPGL)) ovat harvinaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on neuroendokriininen toiminta ja metastaattinen mahdollisuus. Ilmaantuvuus on 0,4–2,1 henkilöä/miljoonaa, 80–85 % on peräisin lisämunuaisen ydinstä ja 15–20 % hermoston harjakudoksesta kaulasta lantioon. PPGL-etäpesäkkeiden esiintymistiheys alkudiagnoosissa on 10 %, ja etäpesäkkeiden riski on jopa 34–69 % niillä, joilla on SDHB-geenimutaatioita. PPGL-potilaiden uusiutumisprosentti radikaalin resektion jälkeen oli 30 %, 47 % uusiutui useilla kyhmyillä ja 58 % etäpesäkkeillä. Yleisimmät etäpesäkekohdat olivat imusolmukkeet ja luu (70-80 %), jota seurasivat keuhkot ja maksa (50 %). Lisäksi jotkut PPGL:t ovat vaikeita/leikkauskelvottomia, koska ne ovat lähellä tärkeitä rakenteita, kuten suuria verisuonia tai hermoja, ja edistyneen PPGL:n viiden vuoden eloonjäämisaste on 30–60 %.

Varhainen PPGL voidaan parantaa leikkauksella, mutta myöhäinen PPGL on pääasiassa systeemistä hoitoa, kuten kemoterapiaa, kohdennettuja lääkkeitä ja nuklidihoitoa. Pääasiallinen kemoterapiahoito pitkälle edenneelle PPGL:lle on syklofosfamidi-vinkristiini-dakarbatsiini (CVD-ohjelma), ja ESMO:n ohjeissa suositellaan CVD:tä potilaille, joilla kasvain etenee nopeasti ja kasvain on raskas. CVD-hoidon objektiivinen vasteprosentti oli 33 %, vasteen keston mediaani oli 1,3 vuotta ja 5 vuoden eloonjäämisaste potilailla, joilla oli tehokas sydän- ja verisuonitauti, oli 51 %. CVD:n tärkeimmät rajoitukset edenneen PPGL:n hoidossa ovat (1) Keskimääräinen sydän- ja verisuonitautien kemoterapiaan vaadittavien syklien määrä on 11,6±10,8 kuukaudet; (2) Sydäntautiin liittyvän toksisuuden, kuten luuydinsuppression ja neurotoksisuuden, ilmaantuvuus oli 50 %. Jotkut potilaat eivät voineet jatkaa hoitoa intoleranssin vuoksi, ja yllä olevien lääkkeiden pitkäaikainen käyttö saattaa lisätä hematologisten kasvainten ilmaantuvuutta, mikä saattaa liittyä daparbatsiinin alkyloiviin ominaisuuksiin.

Kotimaiset ohjeet ja FDA suosittelevat 131I-MIBG:tä edistyneen PPGL:n hoitoon. Loh et ai. tarkasteltiin ja analysoitiin 21 keskeistä LSA-131I-MIBG-kliinistä tutkimusta: 30 %:lla potilaista saattaa olla osittainen vaste (PR); Gonias S et ai. Vaiheen II kliininen tutkimus HSA-131I-MIBG:stä edenneen PPGL:n hoidossa: 22 %:lla potilaista saattaa olla PR. Kaksi 131I-MIBG:tä osoittavat hyvän tehon, mutta ei ole olemassa vaiheen III kliinisiä tutkimuksia, jotka vahvistaisivat tehoa ja turvallisuutta. Radionuklidihoidon rajoitukset ovat (1) kapea käyttöaihealue: (1) ESMO:n ohjeiden mukaan vain 50 % potilaista, joilla on positiivinen MIBG-skannaus, ovat sopivia. ② Raskaana olevat naiset ja raskaana olevat potilaat eivät saa käyttää; (2) Vakava hematologinen toksisuus: myosuppression ilmaantuvuus oli 4–79 %, noin 40 %:lla potilaista, joita hoidettiin pieniannoksisella 131I-MIBG:llä, oli asteen 3/4 toksisuus, kun taas suuriannoksisella 131I-MIBG:llä hoidetuilla potilailla se oli lisääntynyt. 80 %:iin, joista 25 % tarvitsi hematologista hoitoa ja sekundaarisia hematologisia kasvaimia voitiin kehittää. (3) Hypogonadismi. Lisäksi tällä hetkellä Kiinassa on rajoitetusti nuklidihoitoa suorittavia yksiköitä, eivätkä potilaat voi suorittaa nuklidihoitoa uudelleen nuklidihoidon edistymisen jälkeen.

1.2 Tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) ja edennyt lisämunuaisen feokromosytooma/paragangliooma Tyrosiinikinaasi (TK) on avainpaikka solujen lisääntymisen signalointireittien aktivoinnissa ja säätelyssä. Mutaation, translokaation tai amplifikaation aiheuttama epänormaali TK-reitti voi johtaa kasvaimen esiintymiseen, etenemiseen, invaasioon ja etäpesäkkeisiin. Tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) vaikuttavat pääasiassa verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptoriin (VEGFR), verihiutaleiden kasvutekijään (PDGFR) ja insuliiniperhereseptoriin (InsR). TKI vaikuttaa edistyneeseen PPGL:ään pseudohypoksiareitin ja VEGF-angiogeneesireitin kautta.

Kehittynyt PPGL, jossa on runsas verenkierto ja korkea angiogeenisen tekijän (VEGF) ekspressio, voi edistää kasvaimen uudissuonittumista ja tarjota happea ja ravintoa kasvaimille. TKI:llä on hyvä terapeuttinen vaikutus edistyneeseen PPGL:ään, jossa on korkea VEGF-ekspressio, mikä saattaa liittyä sen VEGF-signalointireitin estämiseen, kasvaimen uudissuonigeneesin jatkuvaan estoon ja verisuonten epänormaalin normalisoitumisen edistämiseen. Lisäksi HIF:n akselivirhe voi myös edistää PPGL:n kehittymistä ja siirtoa. SDH-geenimutaatiot ovat yleisimpiä PPGL:ssä (mukaan lukien SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), jotka aiheuttavat poikkeavuuksia sukkinaattidehydrogenaasikompleksia (SDH) koodaavassa alayksikössä ja estävät trikarboksyylihapposyklin (TCA). Epänormaali TCA voi estää hypoksiaa indusoivan tekijän (HIF-α) proliinihydroksylaasin, ja HIF-α:n kerääntyminen aktivoi pseudohypoksiareitin ja lisää VEGF:n ja muiden tekijöiden ilmentymistä.

ESMO:n ohjeissa suositellaan sunitinibia pitkälle edenneen PPGL:n hoitoon. Tällä hetkellä ainoa prospektiivinen vaiheen II kliininen tutkimus osoitti, että kolmella tapauksella (13 %) oli PR (SDHB, SDHD, RET-geenimutaatiot, vastaavasti). MD Andersonin ja Gustavvy-Roussyn et ai. hoitama retrospektiivinen tutkimus 17:stä edistyneen PPGL:n tapauksesta. osoitti, että oli 3 PR-tapausta ja 5 SD-tapausta (joista 6 oli SDHB- tai VHL-geenimutaatioita). Tutkimuksessa asteen 1-2 toksisuus oli yleisin, ja noin 68 %:lla potilaista oli oireita, kuten väsymystä, pahoinvointia ja oksentelua, kämmen-plantaarista dyspepsiaa jne., kun taas vain 56 %/12 % potilaista esiintyi 3/ 4 myrkyllisyyttä, joka ilmenee pääasiassa pahoinvointina, oksenteluna ja verenpaineena, ilman hematologista toksisuutta.

Retrospektiiviset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että renvastinibilla, patsopanibilla, acitinibillä ja muilla TKI-valmisteilla on tietty tehokkuus pitkälle edenneessä PPGL:ssä, mutta potentiaalista kliinistä näyttöä ei ole. Hassan Nelson L et ai. hoidettiin 11 edenneen PPGL:n tapausta lenvatinibillä, ja tulokset olivat 5 tapausta PR, 3 tapausta SD ja mediaani PFS oli 14,7 kuukautta. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et ai. tekevät tutkimusta 11 edenneen PPGL-tapauksen hoidosta atsitinibillä: 4 PR-tapausta ja 6 SD-tapausta. Yllä olevat tutkimukset osoittavat erilaisten TKI:n alustavan tehokkuuden, ja vaikutus voi olla parempi SDHB-mutaatioissa, joiden turvallisuus on hallittavissa, pääasiassa verenpainetaudissa. Vuonna 2017 kabotinibin prospektiivisen kliinisen tutkimuksen alustavat tulokset edenneen PPGL:n hoidossa raportoitiin konferenssin tiivistelmässä: ORR 45%, PFS 11 kuukautta ja ei asteen 3/4 toksisuutta. Yhteenvetona voidaan todeta, että TKI-monoterapia edenneen PPGL:n hoidossa osoittaa jonkin verran vaikutusta, mutta se ei silti ole tyydyttävä.

Tällä hetkellä ei ole olemassa tavanomaista ensilinjan hoitoa edistyneelle PPGL:lle. NCCN:n ohjeissa ja Kiinan asiantuntijakonsensuksessa (2020 painos) suositellaan kasvainten pienennysleikkauksen (palliatiivisen resektion) käyttöä yhdistettynä sädehoitoon, radionuklidihoitoon tai systeemiseen kemoterapiaan ja muihin hoitovaihtoehtoihin, mutta edellä mainituilla menetelmillä on epävarma tehokkuus ja tiettyjä rajoituksia, joita on vielä prospektiiviset kokeet vahvistavat, joten potilaita suositellaan osallistumaan kliinisiin tutkimuksiin.

1.3 Antirotinibihydrokloridin käyttö edenneen lisämunuaisen feokromosytooman/paragangliooman hoitoon Allotinibia (AL3818) valmistaa Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Kiina) itse kehittämät TKI-lääkkeet, jotka kohdistuvat VEGFR1-3-, FGFR1-4-, PDGFRα-, G-, β-, uudelleenjärjestely- (RET) ja kantasolutekijäreseptoriin (c-Kit) transfektion aikana [26]; Anlotinibi on osoittanut hyvää syövänvastaista aktiivisuutta in vitro/in vitro [27]. Monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu vaiheen II kliininen anlotinibi metastasoituneen munuaissyövän (mRCC) ensilinjan hoidossa (NCT02072031)[28] osoitti anlotinibin ja sunitinibin samanlaisen tehokkuuden: PFS:n mediaanissa ei ollut merkittäviä eroja (17). toukokuu vs. 16. kesäkuu, P > 0,05), OS, ORR ja DCR (P > 0,05), mutta anrotinibin toksisuus oli pienempi ja ≥3/4 toksisuuden ilmaantuvuus oli merkittävästi pienempi kuin sunitinibin (28,9 %). vs. 55,8 % P < 0,01). Pääoireet olivat verenpainetauti ja käsi-jalka-oireyhtymä, eikä hematologista toksisuutta havaittu. Lisäksi Lin J et ai. vahvisti myös, että anlotinibillä ja sunitinibillä oli samanlainen teho, mutta suurempi turvallisuus. Edistyneen PPGL:n TKI-hoidolla on samanlainen vaikutusmekanismi, mutta anlotinibin turvallisuus saattaa olla parempi. Lisäksi tiimillämme on tietty perusta anrotinibin tutkimuksessa edistyneen PPGL:n hoidossa. Alkuvaiheessa anrotinibimonoterapiaa käytettiin pitkälle edenneen PPGL:n hoitoon 4 tapauksessa ja PR:n 2 tapauksessa (1 tapaus oli SHDB-mutaatio), ja haittavaikutukset olivat enimmäkseen asteen 1-2, ja verenpainetauti ja käsi-jalka-oireyhtymä olivat tärkeimmät ilmentymät. Siksi antirotinibilla voi olla parempi teho ja turvallisuus kehittyneessä PPGL:ssä, mikä kannattaa kliinistä lisätutkimusta.

1.4 Pempritsumabin käyttö edenneen lisämunuaisen feokromosytooman/paragangliooman hoitoon Monoklonaalinen PD-1/PD-L1-vasta-aine tappaa kasvaimia aktivoimalla oman normaalin kasvaintenvastaisen immuunimekanisminsa. Vuonna 2014 pembrolitsumabi saavutti tuloksia melanoomassa, mikä aloitti virallisesti maailmanlaajuisen immunoterapian aikakauden. Myöhemmin indikaatioita ja merkittäviä parantavia vaikutuksia saatiin myös monituumorilajeihin, kuten ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, mahasyöpään ja munuaissyöpään.

PD-L1 ekspressoituu pääasiassa kasvainsoluissa ja antigeeniä esittelevissä soluissa (APC) ja on läheistä sukua kasvaimen immuunipakolle [33]: kasvainsolukalvon PD-L1-reseptori sitoutuu T-solukalvon PD-1-reseptoriin, joka heikentää sytotoksisten T-lymfosyyttien kykyä tappaa kasvainsoluja. PD-1/PD-L1 mab estää yllä olevan signalointiprosessin ja palauttaa/aktivoi T-solujen kasvaimia estävän aktiivisuuden.

Tutkimus Peking Union Medical College Collegessa [35] osoitti, että 59,7 % oli positiivisia PPGL PD-L1:n ilmentymiselle (HIS > 10), ja PD-L1:n positiivinen määrä edistyneessä PPGL:ssä oli 100 % (1/1). Tutkimus [36] osoitti, että PD-L1:n ilmentyminen oli positiivista neljässä kymmenestä edistyneestä PPGL-tapauksesta (40 %). Tutkimukset osoittivat, että sytotoksisten T-lymfosyyttien infiltraatiotaso oli kohonnut pitkälle edenneessä PPGL:ssä (P = 0,092). Siksi monoklonaalisella PD-1-vasta-aineella voi olla jonkin verran merkitystä edenneen PPGL:n hoidossa. Tällä hetkellä vain muutamia tapauksia on raportoitu edenneen PPGL:n hoidossa monoklonaalisella PD-1-vasta-aineella. Vaiheen II kliininen tutkimus, jonka suorittavat Naing A et al. pitkälle edenneiden PPGL-potilaiden hoidossa pembrolitsumabilla, 43 %:lla (4 tapausta) ei tapahtunut edistymistä 27 viikon (6,75 kuukauden) kohdalla. Tämä viittaa siihen, että PD-1-monoklonaalisella vasta-aineella on tietty vaikutus pitkälle edenneen PPGL:n hoidossa, mutta PD-1-monoterapia ei pysty vastaamaan kliinisiin tarpeisiin.

KATO Y et ai. ehdotti, että monoklonaalisen PD-1-vasta-aineen tehokas määrä kiinteiden kasvainten yksittäishoidossa oli 20-30 %, ja terapeuttinen vaikutus ei ollut tyydyttävä. Tutkimus monoklonaalisesta PD-1-vasta-aineesta yhdessä TKI:n kanssa maksasyövän hoidossa viittaa siihen, että monoklonaalisen PD-1-vasta-aineen yhdistelmä voi kääntää immunosuppressorin kasvaimen mikroympäristön, jossa monoklonaalinen PD-1-vasta-aine on tehoton, ja auttaa PD-1/PD-vasta-ainetta. -L1-monoklonaalinen vasta-aine sytotoksisten T-lymfosyyttien aktivoimiseksi. Asitinibin tehokkuus yhdessä PD-1-mab:n kanssa metastaattista munuaissyöpää sairastavien potilaiden toisen linjan hoidossa oli merkitsevästi korkeampi kuin asitinibin (ORR: 33,6 % vs. 20,1 %). P = 0,015) (PFS: 11,7 kuukautta vs. 7,5 kuukautta, P = 0,002).

Piamprilitsumabi (Anicol) on Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD.:n kehittämä uusi PD-1 monoklonaalinen vasta-aine, joka on hyväksytty Hodgkinin lymfooman (R/R cHL) ja levyepiteelimäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) käyttöaiheisiin Kiina. Pembrolitsumabi on saavuttanut kliinisissä tutkimuksissa merkittävän tehon klassisen Hodgkin-lymfooman, metastasoituneen nenänielun karsinooman, maha-/ruokatorven liitosadenokarsinooman ja muiden kasvainlajien hoidossa. ORR on 89,4 %, 29,7 % ja 26,3 %.

Anicol on PD-1-monoklonaalisen vasta-aineen humanisoitu IgG1-alatyyppi, joka eliminoi Fc-vaikutukset. IgG1-alatyyppi vähentää immuunivastetta eliminoimalla vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC), vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen fagosytoosin (ADCP) ja komplementista riippuvan sytotoksisuuden (CDC). Anilin ja FcR:n yhdistelmä voi vähentää haitallisten immuunireaktioiden esiintymistä, ja asteen 3 ja sitä korkeampien toksisuuksien, kuten immuunijärjestelmään liittyvän keuhkokuumeen, hepatiitin, sydänlihaksen ja haimatulehduksen, ilmaantuvuus on pienempi kuin sindillitsumabin, tirillitsumabin ja triplitsumabin. Siksi tässä tutkimuksessa on tarkoitus käyttää anikolia yhdessä anlotinibin kanssa sen tehon ja turvallisuuden tutkimiseksi edistyneessä PPGL:ssä.

1.5 Antirotinibin ja PD-1 monoklonaalisen vasta-aineen käyttö edenneessä feokromosytoomassa/paraganglioomassa TKI:n ja PD-1 monoklonaalisen vasta-aineen yhdistelmä on tutkimuskohde edenneiden kasvainten hoidossa. Kohdevapaata hoitoa on käytetty laajalti munuais-, virtsaputken-, keuhko-, maksa- ja muissa kasvaimissa, ja se on saavuttanut huomattavan tehon [46].

Vain muutama tapaus edenneen PPGL:n yhdistelmähoidosta on raportoitu kotimaassa ja ulkomailla. Taizhoun sairaalassa Zhejiangin maakunnassa potilasta hoidettiin vuonna 2022 palitsumabi-injektiolla 200 mg (kerran 3 viikossa) suonensisäistä immunoterapiaa varten yhdistettynä 10 mg anrotinibiin suun kautta (kerran päivässä, 14 päivää ja 7 päivää, joka 3. viikko hoitojakso). Vasemman lisämunuaisen massa (9,6 cm -> 8,4 cm) ja moninkertainen intrahepaattinen massa (jopa 9,3 cm -> 8,8 cm) vähenivät. Varhaisessa vaiheessa tiimimme käytti anrotinibia yhdistettynä PD-1 monoklonaaliseen vasta-aineeseen kolmen potilaan hoitoon, ja tehokkuus saavutti PR 66 % (2/3), mukaan lukien 1 tapaus, jossa oli SHDB-mutaatio. Tämä viittaa siihen, että edenneen PPGL:n kohdennettu immunoterapia voi olla tehokkaampi.

Avoimessa, monikeskustutkimuksessa, vaiheen Ib/II kliinisessä tutkimuksessa, jossa anlotinibia yhdistettiin piampritsumabin kanssa edenneen hepatosellulaarisen karsinooman hoidossa, ORR oli 31 % ja DCR 82,8 %. Mediaani PFS oli 8,8 kuukautta (95 % CI 4,0-12,3 kuukaudet). 80 % oli asteen 1/2 toksisuutta, kuten kohonnut AST, kohonnut ALAT, kohonnut veren bilirubiini jne. Vain 19,4 %:lla oli asteen 3/4 toksisuutta, kuten kohonnutta verenpainetta ja ihottumaa. Tämä on tehon parannus ja toksisuuden väheneminen verrattuna pitkälle edenneen hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon altilitsumabilla yhdessä bevasitsumabin kanssa tai karrilitsumabilla yhdistettynä apatinibiin.

Tällä hetkellä ei ole tehty tutkimuksia kohdennettujen lääkkeiden ja immunolääkkeiden yhdistelmästä pitkälle edenneen PPGL:n hoidossa kotimaassa ja ulkomailla. Siksi tässä tutkimuksessa sovelletaan ensimmäistä kertaa TKI-lääkkeiden (antirotinibi) ja PD-1-monoklonaalisen vasta-aineen (Pembrolitsumabi) yhdistelmää metastasoituneeseen/leikkauttamattomaan feokromosytoomaan/paraganglioomaan, jotta voidaan selvittää yhdistelmälääkkeiden tehoa ja turvallisuutta pitkälle edennyt feokromosytooma/paragangliooma.