Anlotinib di prima linea combinato con penpulimab per il feocromocitoma avanzato: uno studio prospettico di fase II, multicentrico, a braccio singolo

1.1 Feocromocitoma/paraganglioma surrenale feocromocitoma (PCC) e paraganglioma (PGL) (feocromocitoma e paraganglioma (PPGL) sono tumori maligni rari con funzione neuroendocrina e potenziale metastatico. L'incidenza è di 0,4-2,1 persone/milione, l'80%-85% ha origine dalla midollare del surrene e il 15%-20% ha origine dal tessuto della cresta neurale dal collo alla pelvi. Il tasso di metastasi PPGL alla diagnosi iniziale è del 10% e il rischio di metastasi arriva al 34-69% per i soggetti con mutazioni del gene SDHB. Il tasso di recidiva dei pazienti con PPGL dopo resezione radicale è stato del 30%, il 47% si è ripresentato con noduli multipli, il 58% con metastasi. Le sedi più comuni di metastasi erano i linfonodi e le ossa (70-80%), seguiti da polmone e fegato (50%). Inoltre, alcuni PPGL sono difficili/non resecabili a causa della loro vicinanza a strutture importanti come grandi vasi sanguigni o nervi, e il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i PPGL avanzati è del 30%-60%.

La PPGL precoce può essere curata con un intervento chirurgico, ma la PPGL tardiva è principalmente una terapia sistemica, come la chemioterapia, farmaci mirati e terapia nuclidica. Il principale regime chemioterapico per la PPGL avanzata è ciclofosfamide-vincristina-dacarbazina (regime CVD) e le linee guida ESMO raccomandano la CVD per i pazienti con rapida progressione tumorale e pesante carico tumorale. Il tasso di risposta obiettiva del regime CVD è stato del 33%, la durata mediana della risposta è stata di 1,3 anni e il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con CVD efficace è stato del 51%. I principali limiti della CVD nel trattamento del PPGL avanzato sono (1) Il numero medio di cicli richiesti per la chemioterapia CVD è 11,6±10,8 mesi; (2) L'incidenza della tossicità correlata alle malattie cardiovascolari, come la soppressione del midollo osseo e la neurotossicità, è stata del 50%. Alcuni pazienti non hanno potuto proseguire il trattamento a causa di intolleranza e l'uso a lungo termine dei suddetti farmaci potrebbe aumentare l'incidenza di tumori ematologici, che potrebbero essere correlati alle proprietà alchilanti della daparbazina.

Le linee guida nazionali e la FDA raccomandano 131I-MIBG per il trattamento del PPGL avanzato. Loh et al. esaminato e analizzato 21 studi clinici centrali su LSA-131I-MIBG: il 30% dei pazienti potrebbe avere una risposta parziale (PR); Gonias S et al. Studio clinico di fase II su HSA-131I-MIBG nel trattamento della PPGL avanzata: il 22% dei pazienti potrebbe avere PR. Due 131I-MIBG mostrano una buona efficacia, ma non esistono studi clinici di fase III per convalidare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza. I limiti della terapia con radionuclidi risiedono (1) nel ristretto range di indicazioni: (1) le linee guida ESMO indicano che solo il 50% dei pazienti con scansione MIBG positiva è idoneo. ② Le donne incinte e le pazienti incinte non devono utilizzare; (2) Tossicità ematologica grave: l'incidenza di miosoppressione è stata del 4%-79%, circa il 40% dei pazienti trattati con 131I-MIBG a basso dosaggio presentava tossicità di grado 3/4, mentre quelli trattati con 131I-MIBG ad alto dosaggio avevano un all'80%, di cui il 25% necessitava di terapia ematologica e si potevano sviluppare tumori ematologici secondari. (3) Ipogonadismo. Inoltre, al momento, le unità che possono effettuare la terapia nuclidica in Cina sono limitate e i pazienti non possono eseguirla nuovamente dopo aver ricevuto progressi nella terapia nuclidica.

1.2 Inibitori della tirosina chinasi (TKI) e feocromocitoma/paraganglioma surrenale avanzato La tirosina chinasi (TK) è un sito chiave nell'attivazione e nella regolazione delle vie di segnalazione della proliferazione cellulare. La via anomala della TK causata da mutazione, traslocazione o amplificazione può portare alla comparsa, alla progressione, all'invasione e alla metastasi del tumore. Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) agiscono principalmente sul recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR), sul fattore di crescita piastrinico (PDGFR) e sul recettore della famiglia dell'insulina (InsR). TKI agisce sul PPGL avanzato attraverso la via della pseudo-ipossia e la via dell'angiogenesi del VEGF.

Il PPGL avanzato con abbondante apporto sanguigno e un'elevata espressione del fattore angiogenico (VEGF) può promuovere la neovascolarizzazione del tumore e fornire ossigeno e nutrimento ai tumori. Il TKI ha un buon effetto terapeutico sul PPGL avanzato con elevata espressione di VEGF, che può essere correlato al blocco della via di segnalazione del VEGF, all'inibizione continua della neovascugenesi tumorale e alla promozione della normalizzazione anormale dei vasi sanguigni. Inoltre, il disallineamento dell’asse HIF può anche promuovere lo sviluppo e il trasferimento di PPGL. Le mutazioni del gene SDH sono le più comuni nel PPGL (compresi SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), che causano anomalie nella subunità che codifica per il complesso della succinato deidrogenasi (SDH) e bloccano il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). Il TCA anormale può inibire la prolina idrossilasi del fattore che induce l'ipossia (HIF-α) e l'accumulo di HIF-α attiverà la via della pseudo-ipossia e aumenterà l'espressione di VEGF e di altri fattori.

Le linee guida ESMO raccomandano sunitinib per il trattamento della PPGL avanzata. Attualmente, l'unico studio clinico prospettico di fase II ha mostrato che 3 casi (13%) avevano PR (mutazioni del gene SDHB, SDHD, RET, rispettivamente). Uno studio retrospettivo su 17 casi di PPGL avanzato trattati dal MD Anderson e Gustavvy-Roussy et al. ha mostrato che c'erano 3 casi di PR e 5 casi di SD (6 dei quali erano mutazioni del gene SDHB o VHL). Nello studio, la tossicità di grado 1-2 era quella più comune, con circa il 68% dei pazienti che presentavano sintomi quali affaticamento, nausea e vomito, dispepsia palmo-plantare, ecc., mentre solo il 56%/12% dei pazienti presentava 3/ 4 tossicità, manifestata principalmente come nausea, vomito e ipertensione, senza tossicità ematologica.

Studi retrospettivi hanno inoltre dimostrato che Renvastinib, pazopanib, acitinib e altri TKI hanno una certa efficacia nel PPGL avanzato, ma mancano evidenze cliniche prospettiche. Hassan Nelson L et al. hanno trattato 11 casi di PPGL avanzato con lenvatinib e i risultati sono stati 5 casi PR, 3 casi SD e la PFS mediana è stata di 14,7 mesi. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. stanno conducendo uno studio sul trattamento di 11 casi di PPGL avanzato con acitinib: 4 casi di PR e 6 casi di SD. Gli studi di cui sopra mostrano l'efficacia preliminare di vari TKI e l'effetto potrebbe essere migliore per le mutazioni SDHB, con una sicurezza controllabile, principalmente per l'ipertensione. Nel 2017, nell'abstract della conferenza sono stati riportati i risultati preliminari di uno studio clinico prospettico su cabotinib nel trattamento della PPGL avanzata: ORR del 45%, PFS di 11 mesi e nessuna tossicità di grado 3/4. In sintesi, la monoterapia con TKI nel trattamento del PPGL avanzato mostra qualche effetto, ma non è ancora soddisfacente.

Attualmente non esiste un trattamento standard di prima linea per il PPGL avanzato. Le linee guida del NCCN e il consenso degli esperti cinesi (edizione 2020) raccomandano l'uso della chirurgia di riduzione del tumore (resezione palliativa) combinato con radioterapia, terapia con radionuclidi o chemioterapia sistemica e altre opzioni di trattamento, ma i metodi di cui sopra hanno un'efficacia incerta e alcune limitazioni, devono ancora essere confermato da esperimenti prospettici, pertanto si raccomanda ai pazienti di partecipare a studi clinici.

1.3 Applicazione di antirotinib cloridrato nel feocromocitoma/paraganglioma surrenale avanzato Allotinib (AL3818) è prodotto da Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Cina) farmaci TKI auto-sviluppati, mirati a VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, riarrangiamento (RET) e recettore del fattore delle cellule staminali (c-Kit) durante la trasfezione [26]; Anlotinib ha mostrato una buona attività antitumorale in vitro/in vitro [27]. Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato di Fase II su anlotinib nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC) (NCT02072031)[28] ha mostrato un'efficacia simile di anlotinib e sunitinib: non sono state riscontrate differenze significative nella PFS mediana (17. maggio vs. 16 giugno, P > 0,05), OS, ORR e DCR (P > 0,05), ma la tossicità di anrotinib era inferiore e l'incidenza di tossicità ≥ 3/4 era significativamente inferiore a quella di Sunitinib (28,9% contro il 55,8%, P<0,01). I sintomi principali erano ipertensione e sindrome mano-piede e non è stata riscontrata alcuna tossicità ematologica. Inoltre, Lin J et al. hanno inoltre confermato che anlotinib e sunitinib avevano un’efficacia simile ma una sicurezza più elevata. Il trattamento TKI del PPGL avanzato ha un meccanismo d’azione simile, ma la sicurezza di anlotinib potrebbe essere migliore. Inoltre, il nostro team ha una certa base nello studio di anrotinib nel trattamento del PPGL avanzato. Nella fase iniziale, la monoterapia con anrotinib è stata utilizzata per trattare la PPGL avanzata in 4 casi e la PR in 2 casi (1 caso era una mutazione SHDB) e le reazioni avverse erano per lo più di grado 1-2, con ipertensione e sindrome mano-piede come causa. principali manifestazioni. Pertanto, antirotinib potrebbe avere una migliore efficacia e sicurezza nel PPGL avanzato, il che merita un’ulteriore esplorazione clinica.

1.4 Applicazione di peamprizumab nel feocromocitoma/paraganglioma surrenale avanzato L'anticorpo monoclonale PD-1/PD-L1 uccide i tumori attivando il proprio normale meccanismo immunitario antitumorale. Nel 2014, Pembrolizumab ha ottenuto risultati nel melanoma, inaugurando ufficialmente l’era dell’immunoterapia globale. Successivamente sono state ottenute indicazioni ed effetti curativi significativi anche in specie multitumorali come il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro gastrico e il cancro del rene.

PD-L1 è espresso principalmente nelle cellule tumorali e nelle cellule presentanti l'antigene (APC) ed è strettamente correlato alla fuga immunitaria del tumore [33]: il recettore PD-L1 della membrana delle cellule tumorali si lega al recettore PD-1 della membrana delle cellule T, che indebolisce la capacità dei linfociti T citotossici di uccidere le cellule tumorali. Il mab PD-1/PD-L1 blocca il processo di segnalazione di cui sopra e ripristina/attiva l'attività antitumorale delle cellule T.

Uno studio condotto presso il Peking Union Medical College Hospital [35] ha mostrato che il 59,7% era positivo per l’espressione di PPGL PD-L1 (HIS>10) e il tasso di positività di PD-L1 nel PPGL avanzato era del 100% (1/1). Uno studio [36] ha dimostrato che l'espressione di PD-L1 era positiva in 4 casi su 10 di PPGL avanzato (40%). Gli studi hanno indicato che il livello di infiltrazione di linfociti T citotossici era aumentato nel PPGL avanzato (P = 0,092). Pertanto, l’anticorpo monoclonale PD-1 può avere una certa importanza nel trattamento del PPGL avanzato. Al momento, sono stati segnalati solo pochi casi nel trattamento della PPGL avanzata con anticorpo monoclonale PD-1. Lo studio clinico di Fase II condotto da Naing A et al. nel trattamento dei pazienti con PPGL avanzato con pembrolizumab ha mostrato che il 43% (4 casi) non ha avuto progressi a 27 settimane (6,75 mesi). Ciò suggerisce che l’anticorpo monoclonale PD-1 ha un certo effetto nel trattamento del PPGL avanzato, ma la monoterapia con PD-1 non può soddisfare le esigenze cliniche.

KATO Y et al. hanno proposto che il tasso efficace dell'anticorpo monoclonale PD-1 nel singolo trattamento dei tumori solidi fosse del 20%-30% e che l'effetto terapeutico non fosse soddisfacente. Lo studio dell'anticorpo monoclonale PD-1 combinato con TKI nel trattamento del cancro al fegato suggerisce che la combinazione dell'anticorpo monoclonale PD-1 può invertire il microambiente tumorale immunosoppressore in cui l'anticorpo monoclonale PD-1 è inefficace e assistere PD-1/PD -Anticorpo monoclonale L1 per attivare i linfociti T citotossici. L’efficacia di acitinib combinato con mab PD-1 nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma renale metastatico è stata significativamente superiore a quella di acitinib (ORR: 33,6% vs. 20,1%, P=0,015) (PFS: 11,7 mesi contro 7,5 mesi, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) è un nuovo anticorpo monoclonale PD-1 sviluppato da Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., che è stato approvato per le indicazioni del linfoma di Hodgkin (R/R cHL) e del carcinoma polmonare squamoso non a piccole cellule (NSCLC) in Cina. Pembrolizumab ha raggiunto un’efficacia significativa nel trattamento del linfoma di Hodgkin classico, del carcinoma nasofaringeo metastatico, dell’adenocarcinoma della giunzione gastrica/esofagea e di altre specie tumorali negli studi clinici, con ORR rispettivamente dell’89,4%, 29,7% e 26,3%.

L'anicolo è un sottotipo IgG1 umanizzato dell'anticorpo monoclonale PD-1 che elimina gli effetti Fc. Il sottotipo IgG1 riduce la fuga immunitaria eliminando la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), la fagocitosi cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCP) e la citotossicità complemento-dipendente (CDC). La combinazione di anil con FcR può ridurre l’insorgenza di reazioni immunitarie avverse e l’incidenza di tossicità di grado 3 e superiore come polmonite immuno-associata, epatite, miocardio e pancreatite è inferiore a quella di sindillizumab, tirellizumab e triplizumab. Pertanto, questo studio intende utilizzare l'anicolo combinato con anlotinib per esplorarne l'efficacia e la sicurezza nel PPGL avanzato.

1.5 Applicazione di antirotinib combinato con anticorpo monoclonale PD-1 nel feocromocitoma/paraganglioma avanzato La combinazione di TKI e anticorpo monoclonale PD-1 è un punto caldo della ricerca nel trattamento dei tumori avanzati. La terapia senza target è stata ampiamente utilizzata nei tumori renali, uroteliali, polmonari, epatici e in altri tumori e ha raggiunto una notevole efficacia [46].

Solo pochi casi di trattamento combinato per PPGL avanzato sono stati segnalati in patria e all’estero. Nell'ospedale Taizhou della provincia di Zhejiang nel 2022, un paziente è stato trattato con palizumab iniettabile 200 mg (una volta ogni 3 settimane) per immunoterapia endovenosa, combinato con anrotinib 10 mg per via orale (una volta al giorno, 14 giorni e 7 giorni, ogni 3 settimane per un corso del trattamento). La massa surrenale sinistra (9,6 cm → 8,4 cm) e la massa intraepatica multipla (fino a 9,3 cm → 8,8 cm) erano entrambe ridotte. Nella fase iniziale, il nostro team ha utilizzato anrotinib in combinazione con l’anticorpo monoclonale PD-1 per trattare 3 pazienti e l’efficacia ha raggiunto un PR del 66% (2/3), incluso 1 caso con mutazione SHDB. Ciò suggerisce che l’immunoterapia mirata per il PPGL avanzato potrebbe avere una migliore efficacia.

In uno studio clinico aperto, multicentrico, di fase Ib/II su anlotinib in combinazione con piamprizumab nel trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato, l’ORR è stato del 31% e il DCR è stato dell’82,8%. La PFS mediana è stata di 8,8 mesi (IC al 95% 4,0-12,3 mesi). L'80% era costituito da tossicità di grado 1/2, come AST elevata, ALT elevata, bilirubina nel sangue elevata, ecc. Solo il 19,4% presentava tossicità di grado 3/4 come ipertensione ed eruzione cutanea. Si tratta di un miglioramento dell’efficacia e di una diminuzione della tossicità rispetto al trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato con altilizumab combinato con bevacizumab o carrilizumab combinato con apatinib.

Al momento non sono stati condotti studi sulla combinazione di farmaci mirati e immunofarmaci nel trattamento della PPGL avanzata in patria e all’estero. Pertanto, questo studio applicherà per la prima volta la combinazione di farmaci TKI (antirotinib) e anticorpo monoclonale PD-1 (Pembrolizumab) al feocromocitoma/paraganglioma metastatico/non resecabile, in modo da esplorare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci combinati nel trattamento di feocromocitoma/paraganglioma avanzato.