Anlotinib de primera línea combinado con penpulimab para el feocromocitoma avanzado: un estudio de fase II prospectivo, multicéntrico y de un solo brazo

1.1 Feocromocitoma/paraganglioma suprarrenal El feocromocitoma (PCC) y el paraganglioma (PGL) (feocromocitoma y paraganglioma (PPGL) son tumores malignos raros con función neuroendocrina y potencial metastásico. La incidencia es de 0,4-2,1 personas/millón, el 80%-85% se origina en la médula suprarrenal y el 15%-20% se origina en el tejido de la cresta neural desde el cuello hasta la pelvis. La tasa de metástasis de PPGL en el momento del diagnóstico inicial es del 10% y el riesgo de metástasis llega al 34-69% para aquellos con mutaciones del gen SDHB. La tasa de recurrencia de los pacientes con PPGL después de la resección radical fue del 30%, el 47% recurrió con múltiples nódulos y el 58% con metástasis. Los sitios más comunes de metástasis fueron los ganglios linfáticos y el hueso (70-80%), seguidos del pulmón y el hígado (50%). Además, algunos PPGL son difíciles o irresecables debido a su proximidad a estructuras importantes como vasos sanguíneos grandes o nervios, y la tasa de supervivencia a 5 años para los PPGL avanzados es del 30 % al 60 %.

El PPGL temprano se puede curar con cirugía, pero el PPGL tardío es principalmente una terapia sistémica, como quimioterapia, medicamentos dirigidos y terapia con nucleidos. El principal régimen de quimioterapia para el PPGL avanzado es ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina (régimen CVD), y las directrices de la ESMO recomiendan la ECV para pacientes con progresión tumoral rápida y carga tumoral pesada. La tasa de respuesta objetiva del régimen de ECV fue del 33%, la mediana de duración de la respuesta fue de 1,3 años y la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con ECV efectiva fue del 51%. Las principales limitaciones de la ECV en el tratamiento del PPGL avanzado son (1) El número promedio de ciclos necesarios para la quimioterapia contra la ECV es 11,6 ± 10,8 meses; (2) La incidencia de toxicidad relacionada con las ECV, como la supresión de la médula ósea y la neurotoxicidad, fue del 50%. Algunos pacientes no pudieron mantener el tratamiento debido a intolerancia y el uso prolongado de los fármacos anteriores podría aumentar la incidencia de tumores hematológicos, lo que puede estar relacionado con las propiedades alquilantes de la daparbazina.

Las pautas nacionales y la FDA recomiendan 131I-MIBG para el tratamiento del PPGL avanzado. Loh y col. revisó y analizó 21 estudios clínicos centrales de LSA-131I-MIBG: el 30% de los pacientes podrían tener respuesta parcial (PR); Gonias S et al. Estudio clínico fase II de HSA-131I-MIBG en el tratamiento del PPGL avanzado: el 22% de los pacientes podrían tener PR. Dos 131I-MIBG muestran buena eficacia, pero no existen estudios clínicos de fase III para validar aún más la eficacia y la seguridad. Las limitaciones de la terapia con radionúclidos radican en (1) la estrecha gama de indicaciones: (1) las pautas de la ESMO indican que solo el 50% de los pacientes con una exploración MIBG positiva son adecuados. ② Las mujeres embarazadas y las pacientes embarazadas no deben utilizarlo; (2) Toxicidad hematológica grave: la incidencia de miosupresión fue del 4% al 79%, aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con dosis bajas de 131I-MIBG tuvieron toxicidad de grado 3/4, mientras que los tratados con dosis altas de 131I-MIBG tuvieron hasta al 80%, de los cuales el 25% necesitó terapia hematológica y se pudieron desarrollar tumores hematológicos secundarios. (3) Hipogonadismo. Además, en la actualidad, las unidades que pueden llevar a cabo la terapia con nucleidos en China son limitadas y los pacientes no pueden volver a realizar la terapia con nucleidos después de recibir avances en la misma.

1.2 Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y feocromocitoma/paraganglioma suprarrenal avanzado La tirosina quinasa (TK) es un sitio clave en la activación y regulación de las vías de señalización de la proliferación celular. La vía anormal de los TK causada por mutación, translocación o amplificación puede provocar la aparición, progresión, invasión y metástasis de tumores. Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) actúan principalmente sobre el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el factor de crecimiento plaquetario (PDGFR) y el receptor de la familia de la insulina (InsR). TKI actúa sobre PPGL avanzado a través de la vía de pseudohipoxia y la vía de angiogénesis de VEGF.

El PPGL avanzado con abundante suministro de sangre y alta expresión del factor angiogénico (VEGF) puede promover la neovascularización del tumor y proporcionar oxígeno y nutrición a los tumores. TKI tiene un buen efecto terapéutico sobre PPGL avanzado con alta expresión de VEGF, que puede estar relacionado con su bloqueo de la vía de señalización de VEGF, la inhibición continua de la neovascugénesis tumoral y la promoción de la normalización anormal de los vasos sanguíneos. Además, la desalineación del eje HIF también puede promover el desarrollo y la transferencia de PPGL. Las mutaciones del gen SDH son las más comunes en PPGL (incluidas SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), que causan anomalías en la subunidad que codifica el complejo succinato deshidrogenasa (SDH) y bloquean el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). El TCA anormal puede inhibir la prolina hidroxilasa del factor inductor de hipoxia (HIF-α), y la acumulación de HIF-α activará la vía de pseudohipoxia y regulará positivamente la expresión de VEGF y otros factores.

Las directrices de la ESMO recomiendan sunitinib para el tratamiento del PPGL avanzado. Actualmente, el único estudio clínico prospectivo de fase II mostró que 3 casos (13%) tenían PR (mutaciones en los genes SDHB, SDHD, RET, respectivamente). Un estudio retrospectivo de 17 casos de PPGL avanzado tratados por MD Anderson y Gustavvy-Roussy et al. mostró que había 3 casos de PR y 5 casos de SD (6 de los cuales eran mutaciones del gen SDHB o VHL). En el estudio, la toxicidad grado 1-2 fue la más común, presentando alrededor del 68% de los pacientes síntomas como fatiga, náuseas y vómitos, dispepsia palma-plantar, etc., mientras que solo el 56%/12% de los pacientes presentaron 3/ 4 toxicidad, manifestada principalmente como náuseas, vómitos e hipertensión, sin toxicidad hematológica.

Los estudios retrospectivos también han demostrado que Renvastinib, pazopanib, acitinib y otros TKI tienen cierta eficacia en PPGL avanzado, pero falta evidencia clínica prospectiva. Hassan Nelson L et al. trataron 11 casos de PPGL avanzado con lenvatinib y los resultados fueron 5 casos PR, 3 casos SD y la mediana de SSP fue de 14,7 meses. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. están realizando un estudio sobre el tratamiento de 11 casos de PPGL avanzado con acitinib: 4 casos de PR y 6 casos de SD. Los estudios anteriores muestran la eficacia preliminar de varios TKI, y el efecto puede ser mejor para las mutaciones SDHB, con una seguridad controlable, principalmente la hipertensión. En 2017, en el resumen de la conferencia se informaron los resultados preliminares de un estudio clínico prospectivo de cabotinib en el tratamiento del PPGL avanzado: ORR del 45 %, SSP de 11 meses y sin toxicidad de grado 3/4. En resumen, la monoterapia con TKI en el tratamiento del PPGL avanzado muestra algún efecto, pero aún no es satisfactorio.

Actualmente no existe un tratamiento estándar de primera línea para el PPGL avanzado. Las pautas de la NCCN y el consenso de expertos de China (edición de 2020) recomiendan el uso de cirugía de reducción de tumores (resección paliativa) combinada con radioterapia, terapia con radionúclidos o quimioterapia sistémica y otras opciones de tratamiento, pero los métodos anteriores tienen una eficacia incierta y ciertas limitaciones, aún deben ser revisadas. confirmado mediante experimentos prospectivos, por lo que se recomienda a los pacientes participar en ensayos clínicos.

1.3 Aplicación del clorhidrato de antirotinib en feocromocitoma/paraganglioma suprarrenal avanzado Allotinib (AL3818) es fabricado por Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, China) fármacos TKI de desarrollo propio, dirigidos a VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, reordenamiento (RET) y receptor del factor de células madre (c-Kit) durante la transfección [26]; Anlotinib ha demostrado una buena actividad anticancerígena in vitro/in vitro [27]. Un estudio clínico de fase II multicéntrico, aleatorizado y controlado de anlotinib en el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales metastásico (CCRm) (NCT02072031)[28] mostró una eficacia similar de anlotinib y sunitinib: no hubo diferencias significativas en la mediana de la SSP (17. mayo vs. 16 de junio, P > 0,05), OS, ORR y DCR (P > 0,05), pero la toxicidad de anrotinib fue menor y la incidencia de toxicidad ≥3/4 fue significativamente menor que la de Sunitinib (28,9 % frente al 55,8%, P < 0,01). Los principales síntomas fueron hipertensión y síndrome mano-pie, no encontrándose toxicidad hematológica. Además, Lin J et al. También confirmó que anlotinib y sunitinib tenían una eficacia similar pero mayor seguridad. El tratamiento con TKI del PPGL avanzado tiene un mecanismo de acción similar, pero la seguridad de anlotinib puede ser mejor. Además, nuestro equipo tiene cierta base en el estudio de anrotinib en el tratamiento del PPGL avanzado. En la etapa inicial, se usó anrotinib en monoterapia para tratar PPGL avanzado en 4 casos y PR en 2 casos (1 caso fue una mutación SHDB), y las reacciones adversas fueron en su mayoría de grado 1-2, con hipertensión y síndrome mano-pie como los principales manifestaciones. Por lo tanto, antirotinib puede tener mayor eficacia y seguridad en PPGL avanzado, lo que merece una mayor exploración clínica.

1.4 Aplicación de peamprizumab en feocromocitoma/paraganglioma suprarrenal avanzado. El anticuerpo monoclonal PD-1/PD-L1 destruye los tumores activando su propio mecanismo inmunológico antitumoral normal. En 2014, pembrolizumab logró resultados en el melanoma, iniciando oficialmente la era de la inmunoterapia global. Posteriormente, también se obtuvieron indicaciones y efectos curativos significativos en especies multitumorales como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer gástrico y el cáncer de riñón.

PD-L1 se expresa principalmente en células tumorales y células presentadoras de antígenos (APC), y está estrechamente relacionado con el escape inmune del tumor [33]: el receptor PD-L1 de la membrana de las células tumorales se une al receptor PD-1 de la membrana de las células T, que debilita la capacidad de los linfocitos T citotóxicos para matar células tumorales. PD-1/PD-L1 mab bloquea el proceso de señalización anterior y restaura/activa la actividad antitumoral de las células T.

Un estudio realizado en el Peking Union Medical College Hospital [35] mostró que el 59,7 % eran positivos para la expresión de PPGL PD-L1 (HIS>10), y la tasa positiva de PD-L1 en PPGL avanzado fue del 100 % (1/1). El estudio [36] mostró que la expresión de PD-L1 fue positiva en 4 de cada 10 casos de PPGL avanzado (40%). Los estudios indicaron que el nivel de infiltración de linfocitos T citotóxicos aumentó en PPGL avanzado (P = 0,092). Por lo tanto, el anticuerpo monoclonal PD-1 puede tener cierta importancia en el tratamiento del PPGL avanzado. En la actualidad, sólo se han notificado unos pocos casos en el tratamiento de PPGL avanzado con anticuerpo monoclonal PD-1. El estudio clínico de fase II realizado por Naing A et al. en el tratamiento de pacientes con PPGL avanzado con pembrolizumab mostró que el 43% (4 casos) no tuvo progreso a las 27 semanas (6,75 meses). Esto sugiere que el anticuerpo monoclonal PD-1 tiene cierto efecto en el tratamiento del PPGL avanzado, pero la monoterapia con PD-1 no puede satisfacer las necesidades clínicas.

KATO Y et al. propuso que la tasa efectiva del anticuerpo monoclonal PD-1 en el tratamiento único de tumores sólidos era del 20% al 30% y que el efecto terapéutico no era satisfactorio. El estudio del anticuerpo monoclonal PD-1 combinado con TKI en el tratamiento del cáncer de hígado sugiere que la combinación del anticuerpo monoclonal PD-1 puede revertir el microambiente tumoral inmunosupresor en el que el anticuerpo monoclonal PD-1 es ineficaz y ayudar a PD-1/PD -Anticuerpo monoclonal L1 para activar los linfocitos T citotóxicos. La eficacia de acitinib combinado con PD-1 mab en el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer renal metastásico fue significativamente mayor que la de acitinib (TRO: 33,6% frente a 20,1%, P = 0,015) (SSP: 11,7 meses frente a 7,5 meses, P = 0,002).

Piamprilizumab (Anicol) es un nuevo anticuerpo monoclonal PD-1 desarrollado por Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., que ha sido aprobado para las indicaciones del linfoma de Hodgkin (R/R cHL) y del cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas (NSCLC) en Porcelana. Pembrolizumab ha logrado una eficacia significativa en el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico, el carcinoma nasofaríngeo metastásico, el adenocarcinoma de la unión gástrica/esofágica y otras especies tumorales en estudios clínicos, con una ORR de 89,4 %, 29,7 % y 26,3 %, respectivamente.

Anicol es un subtipo IgG1 humanizado del anticuerpo monoclonal PD-1 que elimina los efectos de Fc. El subtipo IgG1 reduce el escape inmunológico al eliminar la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), la fagocitosis mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCP) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). La combinación de anil con FcR puede reducir la aparición de reacciones inmunes adversas, y la incidencia de toxicidades de grado 3 y superiores, como neumonía inmunoasociada, hepatitis, miocardio y pancreatitis, es menor que la de sindillizumab, tirellizumab y triplizumab. Por tanto, este estudio pretende utilizar anicol combinado con anlotinib para explorar su eficacia y seguridad en PPGL avanzado.

1.5 Aplicación de antirotinib combinado con anticuerpo monoclonal PD-1 en feocromocitoma/paraganglioma avanzado La combinación de TKI y anticuerpo monoclonal PD-1 es un punto de investigación en el tratamiento de tumores avanzados. La terapia sin diana se ha utilizado ampliamente en tumores renales, uroteliales, pulmonares, hepáticos y otros, y ha logrado una eficacia notable [46].

Sólo se han notificado unos pocos casos de tratamiento combinado para PPGL avanzado en el país y en el extranjero. En el Hospital de Taizhou de la provincia de Zhejiang en 2022, un paciente fue tratado con una inyección de palizumab de 200 mg (una vez cada 3 semanas) para inmunoterapia intravenosa, combinada con 10 mg de anrotinib por vía oral (una vez al día, 14 días y 7 días, cada 3 semanas durante un curso del tratamiento). Se redujeron la masa suprarrenal izquierda (9,6 cm →8,4 cm) y la masa intrahepática múltiple (hasta 9,3 cm →8,8 cm). En la etapa inicial, nuestro equipo utilizó anrotinib combinado con el anticuerpo monoclonal PD-1 para tratar a 3 pacientes, y la eficacia alcanzó PR 66% (2/3), incluido 1 caso con mutación SHDB. Esto sugiere que la inmunoterapia dirigida para PPGL avanzado puede tener una mayor eficacia.

En un estudio clínico abierto, multicéntrico, de fase Ib/II de anlotinib combinado con piamprizumab en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado, la ORR fue del 31 % y la DCR fue del 82,8 %. La mediana de SSP fue de 8,8 meses (IC del 95 %: 4,0-12,3 meses). El 80% fueron toxicidad de grado 1/2, como AST elevado, ALT elevado, bilirrubina en sangre elevada, etc. Sólo el 19,4% tenía toxicidad de grado 3/4, como hipertensión y erupción cutánea. Se trata de una mejora de la eficacia y una disminución de la toxicidad en comparación con el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado con altilizumab combinado con bevacizumab o carrilizumab combinado con apatinib.

En la actualidad, no se han realizado estudios sobre la combinación de fármacos dirigidos e inmunofármacos en el tratamiento del PPGL avanzado en el país y en el extranjero. Por lo tanto, este estudio aplicará por primera vez la combinación de fármacos TKI (antirotinib) y anticuerpo monoclonal PD-1 (Pembrolizumab) al feocromocitoma/paraganglioma metastásico/irresecable, para explorar la eficacia y seguridad de los fármacos combinados en el tratamiento de Feocromocitoma/paraganglioma avanzado.