Анлотиниб первой линии в сочетании с пенпулимабом при распространенной феохромоцитоме: одногрупповое многоцентровое проспективное исследование фазы II

1.1 Феохромоцитома/параганглиома надпочечников Феохромоцитома (PCC) и параганглиома (PGL) (феохромоцитома и параганглиома (PPGL)) являются редкими злокачественными опухолями с нейроэндокринной функцией и метастатическим потенциалом. Заболеваемость составляет 0,4-2,1 человек/миллион, 80-85% исходят из мозгового вещества надпочечников, а 15-20% - из ткани нервного гребня от шеи до таза. Частота метастазирования PPGL при первоначальном диагнозе составляет 10%, а риск метастазирования достигает 34-69% для лиц с мутациями гена SDHB. Частота рецидивов у пациентов с ППГЛ после радикальной резекции составила 30%, у 47% — рецидив с множественными узлами, у 58% — с метастазами. Наиболее распространенными местами метастазирования были лимфатические узлы и кости (70-80%), затем следовали легкие и печень (50%). Кроме того, некоторые виды PPGL являются трудными/неоперабельными из-за их близости к важным структурам, таким как крупные кровеносные сосуды или нервы, а 5-летняя выживаемость для продвинутых PPGL составляет 30–60%.

Раннюю ППГЛ можно вылечить хирургическим путем, но позднюю ППГЛ можно вылечить в основном системной терапией, такой как химиотерапия, таргетные препараты и нуклидная терапия. Основной схемой химиотерапии при запущенной стадии PPGL является циклофосфамид-винкристин-дакарбазин (схема сердечно-сосудистых заболеваний), а рекомендации ESMO рекомендуют сердечно-сосудистые заболевания пациентам с быстрым прогрессированием опухоли и тяжелым опухолевым бременем. Частота объективного ответа на схему лечения сердечно-сосудистых заболеваний составила 33%, медиана продолжительности ответа составила 1,3 года, а 5-летняя выживаемость пациентов с эффективными сердечно-сосудистыми заболеваниями составила 51%. Основные ограничения ССЗ при лечении распространенной ППГЛ: (1) Среднее количество циклов, необходимых для химиотерапии ССЗ, составляет 11,6±10,8. месяцы; (2) Частота токсичности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такой как подавление функции костного мозга и нейротоксичность, составила 50%. Некоторые пациенты не могли продолжать лечение из-за непереносимости, а длительное применение вышеуказанных препаратов могло повысить частоту возникновения гематологических опухолей, что может быть связано с алкилирующими свойствами дапарбазина.

Национальные рекомендации и FDA рекомендуют 131I-MIBG для лечения распространенной ППГЛ. Лох и др. рассмотрел и проанализировал 21 центральное клиническое исследование LSA-131I-MIBG: у 30% пациентов мог быть частичный ответ (ЧР); Гониас С. и др. Клиническое исследование фазы II HSA-131I-MIBG при лечении распространенной ППГЛ: у 22% пациентов могла быть ПР. Два 131I-MIBG демонстрируют хорошую эффективность, но клинических исследований III фазы для дальнейшего подтверждения эффективности и безопасности не проводилось. Ограничения радионуклидной терапии заключаются в (1) узком диапазоне показаний: (1) рекомендации ESMO указывают, что только 50% пациентов с положительным результатом сканирования MIBG подходят. ② Беременным женщинам и беременным пациентам не следует использовать; (2) Тяжелая гематологическая токсичность: частота миосупрессии составляла 4–79%, около 40% пациентов, получавших низкие дозы 131I-MIBG, имели токсичность 3/4 степени, тогда как у пациентов, получавших высокие дозы 131I-MIBG, наблюдалась ее токсичность. до 80%, из которых 25% нуждались в гематологической терапии и могли развиться вторичные гематологические опухоли. (3) Гипогонадизм. Кроме того, в настоящее время количество отделений, которые могут проводить нуклидную терапию в Китае, ограничено, и пациенты не могут снова проводить нуклидную терапию после достижения прогресса в нуклидной терапии.

1.2 Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и развитая феохромоцитома/параганглиома надпочечников Тирозинкиназа (ТК) является ключевым местом в активации и регуляции сигнальных путей клеточной пролиферации. Аномальный путь ТК, вызванный мутацией, транслокацией или амплификацией, может привести к возникновению, прогрессированию, инвазии и метастазированию опухоли. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) в основном действуют на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и рецептор семейства инсулина (InsR). ИТК действует на развитый PPGL через путь псевдогипоксии и путь ангиогенеза VEGF.

Усовершенствованный PPGL с обильным кровоснабжением и высокой экспрессией ангиогенного фактора (VEGF) может способствовать неоваскуляризации опухоли и обеспечивать кислород и питание опухолей. ИТК оказывает хороший терапевтический эффект на распространенную ППГЛ с высокой экспрессией VEGF, что может быть связано с блокированием сигнального пути VEGF, постоянным ингибированием неоваскугенеза опухоли и содействием аномальной нормализации кровеносных сосудов. Кроме того, смещение оси HIF также может способствовать развитию и передаче PPGL. Мутации гена SDH являются наиболее распространенными при PPGL (включая SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), которые вызывают аномалии в субъединице, кодирующей комплекс сукцинатдегидрогеназы (SDH), и блокируют цикл трикарбоновых кислот (TCA). Аномальный TCA может ингибировать пролингидроксилазу фактора, индуцирующего гипоксию (HIF-α), а накопление HIF-α активирует путь псевдогипоксии и усиливает экспрессию VEGF и других факторов.

Рекомендации ESMO рекомендуют сунитиниб для лечения распространенной ППГЛ. В настоящее время единственное проспективное клиническое исследование II фазы показало, что в 3 случаях (13%) наблюдалась PR (мутации генов SDHB, SDHD, RET соответственно). Ретроспективное исследование 17 случаев распространенной ППГЛ, лечение которых проводили MD Anderson и Gustavvy-Roussy et al. показали, что было 3 случая ПР и 5 случаев СД (6 из которых были мутациями гена SDHB или VHL). В исследовании наиболее распространенной была токсичность 1-2 степени: около 68% пациентов имели такие симптомы, как усталость, тошнота и рвота, ладонно-подошвенная диспепсия и т. д., в то время как только 56%/12% пациентов имели симптомы 3/. 4 токсичность, преимущественно проявляющаяся тошнотой, рвотой и артериальной гипертензией, без гематологической токсичности.

Ретроспективные исследования также показали, что ренвастиниб, пазопаниб, ацитиниб и другие ИТК обладают определенной эффективностью при распространенной ППГЛ, но проспективных клинических данных недостаточно. Хасан Нельсон Л. и др. пролечили 11 случаев распространенной ППГЛ с помощью ленватиниба, и результаты составили 5 случаев PR, 3 случая SD, а медиана ВБП составила 14,7 месяцев. Маурисио Эммануэль Буротто Пичун и др. проводят исследование по лечению ацитинибом 11 случаев распространенной ППГЛ: 4 случаев ПР и 6 случаев СД. Вышеупомянутые исследования показывают предварительную эффективность различных ИТК, причем эффект может быть лучше при мутациях SDHB с контролируемой безопасностью, в основном при гипертонии. В 2017 году в тезисах конференции были представлены предварительные результаты проспективного клинического исследования каботиниба при лечении распространенной PPGL: ЧОО 45%, ВБП 11 месяцев и отсутствие токсичности 3/4 степени. Таким образом, монотерапия ИТК при лечении распространенной ППГЛ показывает некоторый эффект, но он все еще не является удовлетворительным.

В настоящее время не существует стандартного лечения первой линии при запущенной стадии ППГЛ. Рекомендации NCCN и консенсус китайских экспертов (издание 2020 г.) рекомендуют использовать операцию по уменьшению опухоли (паллиативную резекцию) в сочетании с лучевой терапией, радионуклидной терапией или системной химиотерапией и другими вариантами лечения, но вышеупомянутые методы имеют неопределенную эффективность и определенные ограничения, которые все еще необходимо использовать. подтверждено проспективными экспериментами, поэтому пациентам рекомендуется участвовать в клинических исследованиях.

1.3 Применение антиротиниба гидрохлорида при распространенной феохромоцитоме/параганглиоме надпочечников Аллотиниб (AL3818) производится компанией Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Ляньюньган, Цзянсу, Китай) самостоятельно разработанные ИТК-препараты, нацеленные на VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, реаранжировку (RET) и рецептор фактора стволовых клеток (c-Kit) во время трансфекции [26]; Анлотиниб продемонстрировал хорошую противораковую активность in vitro/in vitro [27]. Многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование II фазы анлотиниба в терапии первой линии метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) (NCT02072031) [28] показало сходную эффективность анлотиниба и сунитиниба: существенных различий в медиане ВБП не выявлено (17. Май против 16 июня, P > 0,05), OS, ORR и DCR (P > 0,05), но токсичность анротиниба была ниже, а частота токсичности ≥3/4 была значительно ниже, чем у сунитиниба (28,9%). против 55,8%, Р <0,01). Основными симптомами были артериальная гипертензия и ладонно-ногий синдром, гематологической токсичности не выявлено. Кроме того, Lin J et al. также подтвердили, что анлотиниб и сунитиниб имели одинаковую эффективность, но более высокую безопасность. Лечение ИТК при запущенной стадии PPGL имеет аналогичный механизм действия, но безопасность анлотиниба может быть выше. Кроме того, наша команда имеет определенный опыт в изучении применения анротиниба в лечении распространенной ППГЛ. На ранней стадии монотерапия анротинибом использовалась для лечения распространенной PPGL в 4 случаях и PR в 2 случаях (1 случай был мутацией SHDB), при этом побочные реакции были в основном 1-2 степени, с гипертензией и ладонно-стопным синдромом в качестве основные проявления. Таким образом, антиротиниб может иметь более высокую эффективность и безопасность при поздней стадии PPGL, что заслуживает дальнейшего клинического изучения.

1.4. Применение пеампризумаба при распространенной феохромоцитоме/параганглиоме надпочечников. Моноклональные антитела PD-1/PD-L1 убивают опухоли, активируя собственный нормальный противоопухолевый иммунный механизм. В 2014 году пембролизумаб добился результатов в лечении меланомы, официально открыв эру глобальной иммунотерапии. Впоследствии показания и значительные лечебные эффекты были также получены при лечении мультиопухолевых видов, таких как немелкоклеточный рак легких, рак желудка и рак почки.

PD-L1 в основном экспрессируется в опухолевых клетках и антигенпрезентирующих клетках (APC) и тесно связан с ускользанием опухоли от иммунного ответа [33]: рецептор PD-L1 мембраны опухолевых клеток связывается с рецептором PD-1 мембраны Т-клеток, который ослабляет способность цитотоксических Т-лимфоцитов убивать опухолевые клетки. Mab PD-1/PD-L1 блокирует указанный выше сигнальный процесс и восстанавливает/активирует противоопухолевую активность Т-клеток.

Исследование, проведенное в больнице Пекинского объединенного медицинского колледжа [35], показало, что 59,7% пациентов имели положительную экспрессию PD-L1 PPGL (HIS>10), а частота положительных результатов PD-L1 при поздней стадии PPGL составляла 100% (1/1). Исследование [36] показало, что экспрессия PD-L1 была положительной в 4 из 10 случаев распространенной PPGL (40%). Исследования показали, что уровень инфильтрации цитотоксическими Т-лимфоцитами был увеличен при распространенной ППГЛ (P = 0,092). Таким образом, моноклональные антитела к PD-1 могут иметь определенное значение в лечении распространенной PPGL. В настоящее время зарегистрировано лишь несколько случаев лечения распространенной ППГЛ моноклональными антителами к PD-1. Клиническое исследование фазы II, проведенное Naing A et al. при лечении пациентов с поздней стадией ППГЛ пембролизумабом отмечено отсутствие прогресса в 43% (4 случаях) через 27 недель (6,75 мес). Это говорит о том, что моноклональные антитела к PD-1 оказывают определенный эффект при лечении распространенной PPGL, но монотерапия PD-1 не может удовлетворить клинические потребности.

КАТО Й и др. предположили, что эффективная доля моноклональных антител PD-1 при однократном лечении солидных опухолей составляла 20–30%, а терапевтический эффект был неудовлетворительным. Исследование моноклонального антитела PD-1 в сочетании с ИТК при лечении рака печени позволяет предположить, что комбинация моноклональных антител PD-1 может обратить вспять иммуносупрессорное микроокружение опухоли, в котором моноклональные антитела PD-1 неэффективны, и способствовать PD-1/PD. -Моноклональное антитело L1 для активации цитотоксических Т-лимфоцитов. Эффективность ацитиниба в сочетании с моноклональными антителами PD-1 при лечении второй линии пациентов с метастатическим раком почки была значительно выше, чем у ацитиниба (ЧОО: 33,6% против 20,1%, P=0,015) (ВБП: 11,7 мес против 7,5 мес, P=0,002).

Пиамприлизумаб (аникол) — это новое моноклональное антитело к PD-1, разработанное компанией Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. и одобренное для лечения лимфомы Ходжкина (R/R cHL) и плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Китай. В клинических исследованиях пембролизумаб достиг значительной эффективности в лечении классической лимфомы Ходжкина, метастатического рака носоглотки, аденокарциномы соединения желудка и пищевода и других видов опухолей с ЧОО 89,4%, 29,7% и 26,3% соответственно.

Аникол представляет собой гуманизированный подтип IgG1 моноклональных антител PD-1, который устраняет эффекты Fc. Подтип IgG1 снижает ускользание от иммунной системы за счет устранения антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC), антителозависимого клеточно-опосредованного фагоцитоза (ADCP) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC). Комбинация анила с FcR может снизить возникновение побочных иммунных реакций, а частота токсичности 3 степени и выше, такой как иммуноассоциированная пневмония, гепатит, миокард и панкреатит, ниже, чем у синдиллизумаба, тиреллизумаба и триплизумаба. Таким образом, в этом исследовании предполагается использовать аникол в сочетании с анлотинибом для изучения его эффективности и безопасности при поздней стадии PPGL.

1.5 Применение антиротиниба в сочетании с моноклональными антителами к PD-1 при распространенной феохромоцитоме/параганглиоме. Комбинация ИТК и моноклональных антител к PD-1 является горячей точкой исследований в области лечения запущенных опухолей. Безтаргетная терапия широко используется при опухолях почек, уротелия, легких, печени и других и достигла значительной эффективности [46].

В стране и за рубежом зарегистрировано лишь несколько случаев комбинированного лечения распространенной ППГЛ. В больнице Тайчжоу провинции Чжэцзян в 2022 году пациенту проводилось лечение инъекциями пализумаба 200 мг (1 раз в 3 недели) для внутривенной иммунотерапии в сочетании с анротинибом 10 мг перорально (1 раз в день, 14 дней и 7 дней, каждые 3 недели в течение курс лечения). Объем левого надпочечника (9,6 см → 8,4 см) и множественные внутрипеченочные образования (до 9,3 см → 8,8 см) были уменьшены. На ранней стадии наша команда использовала анротиниб в сочетании с моноклональным антителом PD-1 для лечения 3 пациентов, и эффективность достигла PR 66% (2/3), включая 1 случай с мутацией SHDB. Это говорит о том, что таргетная иммунотерапия при запущенной стадии PPGL может иметь более высокую эффективность.

В открытом многоцентровом клиническом исследовании Ib/II фазы анлотиниба в сочетании с пиампризумабом при лечении распространенной гепатоцеллюлярной карциномы ЧОО составил 31%, а DCR — 82,8%. Медиана ВБП составила 8,8 месяцев (95% ДИ 4,0–12,3). месяцы). 80% имели токсичность 1/2 степени, например, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение билирубина в крови и т. д. Только 19,4% имели токсичность 3/4 степени, такую ​​как гипертония и сыпь. Это улучшение эффективности и снижение токсичности по сравнению с лечением распространенной гепатоцеллюлярной карциномы алтилизумабом в сочетании с бевацизумабом или каррилизумабом в сочетании с апатинибом.

В настоящее время исследования по сочетанию таргетных препаратов и иммунопрепаратов при лечении распространенной ППГЛ в стране и за рубежом не проводились. Таким образом, в этом исследовании впервые будет применена комбинация препаратов ИТК (антиротиниб) и моноклональных антител PD-1 (пембролизумаб) при метастатической/неоперабельной феохромоцитоме/параганглиоме, чтобы изучить эффективность и безопасность комбинированных препаратов при лечении распространенная феохромоцитома/параганглиома.