Erstlinien-Anlotinib in Kombination mit Penpulimab bei fortgeschrittenem Phäochromozytom: Eine einarmige, multizentrische, prospektive Phase-II-Studie

1.1 Nebennieren-Phäochromozytom/Paragangliom Phäochromozytom (PCC) und Paragangliom (PGL) (Phäochromozytom und Paragangliom (PPGL) sind seltene bösartige Tumoren mit neuroendokriner Funktion und metastatischem Potenzial. Die Inzidenz liegt bei 0,4–2,1 Personen/Million, 80–85 % stammen aus dem Nebennierenmark und 15–20 % aus dem Neuralleistengewebe vom Hals bis zum Becken. Die PPGL-Metastasierungsrate bei der Erstdiagnose beträgt 10 %, und das Risiko einer Metastasierung liegt bei 34–69 % bei Patienten mit SDHB-Genmutationen. Die Rezidivrate der PPGL-Patienten nach radikaler Resektion betrug 30 %, 47 % traten mit mehreren Knötchen auf, 58 % mit Metastasen. Die häufigsten Metastasierungsorte waren Lymphknoten und Knochen (70–80 %), gefolgt von Lunge und Leber (50 %). Darüber hinaus sind einige PPGL aufgrund ihrer Nähe zu wichtigen Strukturen wie großen Blutgefäßen oder Nerven schwierig/nicht resezierbar, und die 5-Jahres-Überlebensrate für fortgeschrittene PPGL beträgt 30–60 %.

Frühe PPGL kann durch eine Operation geheilt werden, späte PPGL ist jedoch hauptsächlich eine systemische Therapie wie Chemotherapie, gezielte Medikamente und Nuklidtherapie. Das wichtigste Chemotherapieschema für fortgeschrittene PPGL ist Cyclophosphamid – Vincristin – Dacarbazin (CVD-Schema), und die ESMO-Richtlinien empfehlen CVD für Patienten mit schneller Tumorprogression und schwerer Tumorlast. Die objektive Ansprechrate der CVD-Therapie betrug 33 %, die mittlere Ansprechdauer betrug 1,3 Jahre und die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit wirksamer CVD betrug 51 %. Die Haupteinschränkungen von CVD bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL sind (1) Die durchschnittliche Anzahl der für eine CVD-Chemotherapie erforderlichen Zyklen beträgt 11,6 ± 10,8 Monate; (2) Die Inzidenz kardiovaskulärer Toxizität, wie z. B. Knochenmarkssuppression und Neurotoxizität, betrug 50 %. Einige Patienten konnten die Behandlung aufgrund einer Unverträglichkeit nicht aufrechterhalten, und die Langzeitanwendung der oben genannten Arzneimittel könnte das Auftreten hämatologischer Tumoren erhöhen, was möglicherweise mit den alkylierenden Eigenschaften von Daparbazin zusammenhängt.

Inländische Richtlinien und die FDA empfehlen 131I-MIBG für die Behandlung von fortgeschrittenem PPGL. Loh et al. überprüfte und analysierte 21 zentrale klinische LSA-131I-MIBG-Studien: 30 % der Patienten könnten eine partielle Remission (PR) haben; Gonias S et al. Klinische Phase-II-Studie mit HSA-131I-MIBG zur Behandlung von fortgeschrittenem PPGL: 22 % der Patienten könnten PR haben. Zwei 131I-MIBGs zeigen eine gute Wirksamkeit, es liegen jedoch keine klinischen Phase-III-Studien zur weiteren Validierung der Wirksamkeit und Sicherheit vor. Die Grenzen der Radionuklidtherapie liegen (1) im engen Indikationsspektrum: (1) Die ESMO-Richtlinien weisen darauf hin, dass nur 50 % der Patienten mit positivem MIBG-Scan geeignet sind. ② Schwangere Frauen und schwangere Patienten sollten es nicht verwenden; (2) Schwere hämatologische Toxizität: Die Inzidenz einer Myosuppression betrug 4–79 %, etwa 40 % der mit niedrig dosiertem 131I-MIBG behandelten Patienten hatten eine Toxizität vom Grad 3/4, während dies bei den mit hochdosiertem 131I-MIBG behandelten Patienten zunahm auf 80 %, davon benötigten 25 % eine hämatologische Therapie und es konnten sekundäre hämatologische Tumoren entstehen. (3) Hypogonadismus. Darüber hinaus gibt es in China derzeit nur eine begrenzte Anzahl von Einheiten, die eine Nuklidtherapie durchführen können, und Patienten können nach Fortschritten bei der Nuklidtherapie keine erneute Nuklidtherapie durchführen.

1.2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und fortgeschrittenes Nebennieren-Phäochromozytom/Paragangliom Tyrosinkinase (TK) ist eine Schlüsselstelle bei der Aktivierung und Regulierung von Signalwegen für die Zellproliferation. Ein abnormaler TK-Weg, der durch Mutation, Translokation oder Amplifikation verursacht wird, kann zum Auftreten, Fortschreiten, Eindringen und Metastasieren von Tumoren führen. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wirken hauptsächlich auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR), den Blutplättchenwachstumsfaktor (PDGFR) und den Insulinfamilienrezeptor (InsR). TKI wirkt auf fortgeschrittene PPGL über den Pseudo-Hypoxie-Weg und den VEGF-Angiogenese-Weg.

Fortgeschrittenes PPGL mit reichlicher Blutversorgung und hoher Expression des angiogenen Faktors (VEGF) kann die Neovaskularisierung von Tumoren fördern und Tumore mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. TKI hat eine gute therapeutische Wirkung auf fortgeschrittene PPGL mit hoher VEGF-Expression, was möglicherweise mit der Blockierung des VEGF-Signalwegs, der kontinuierlichen Hemmung der Neovaskugenese von Tumoren und der Förderung einer abnormalen Blutgefäßnormalisierung zusammenhängt. Darüber hinaus kann eine Fehlausrichtung der HIF-Achse auch die Entwicklung und Übertragung von PPGL fördern. SDH-Genmutationen kommen bei PPGL am häufigsten vor (einschließlich SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), sie verursachen Anomalien in der Untereinheit, die den Succinat-Dehydrogenase-Komplex (SDH) kodiert, und blockieren den Tricarbonsäurezyklus (TCA). Abnormales TCA kann die Prolinhydroxylase des Hypoxie-induzierenden Faktors (HIF-α) hemmen, und die Ansammlung von HIF-α aktiviert den Pseudo-Hypoxie-Weg und reguliert die Expression von VEGF und anderen Faktoren hoch.

Die ESMO-Richtlinien empfehlen Sunitinib zur Behandlung von fortgeschrittenem PPGL. Derzeit zeigte die einzige prospektive klinische Phase-II-Studie, dass 3 Fälle (13 %) PR aufwiesen (SDHB-, SDHD- bzw. RET-Genmutationen). Eine retrospektive Studie über 17 Fälle von fortgeschrittenem PPGL, die von MD Anderson und Gustavvy-Roussy et al. behandelt wurden. zeigten, dass es 3 Fälle von PR und 5 Fälle von SD gab (davon waren 6 SDHB- oder VHL-Genmutationen). In der Studie war Toxizität vom Grad 1-2 am häufigsten, wobei etwa 68 % der Patienten Symptome wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Handflächen-Plantar-Dyspepsie usw. zeigten, während nur 56 %/12 % der Patienten 3/12 % der Patienten aufwiesen. 4 Toxizität, die sich hauptsächlich in Übelkeit, Erbrechen und Bluthochdruck äußert, ohne hämatologische Toxizität.

Retrospektive Studien haben auch gezeigt, dass Renvastinib, Pazopanib, Acitinib und andere TKI eine gewisse Wirksamkeit bei fortgeschrittenem PPGL haben, es fehlen jedoch prospektive klinische Beweise. Hassan Nelson L et al. behandelten 11 Fälle von fortgeschrittenem PPGL mit Lenvatinib, und die Ergebnisse waren 5 Fälle PR, 3 Fälle SD und das mittlere PFS betrug 14,7 Monate. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. führen eine Studie zur Behandlung von 11 Fällen von fortgeschrittenem PPGL mit Acitinib durch: 4 Fälle von PR und 6 Fälle von SD. Die oben genannten Studien zeigen die vorläufige Wirksamkeit verschiedener TKI, und die Wirkung könnte bei SDHB-Mutationen besser sein, mit einer kontrollierbaren Sicherheit, vor allem bei Bluthochdruck. Im Jahr 2017 wurden in der Zusammenfassung der Konferenz vorläufige Ergebnisse einer prospektiven klinischen Studie zu Cabotinib bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL veröffentlicht: ORR von 45 %, PFS von 11 Monaten und keine Toxizität vom Grad 3/4. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TKI-Monotherapie bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL eine gewisse Wirkung zeigt, die jedoch immer noch nicht zufriedenstellend ist.

Derzeit gibt es keine Standard-Erstlinienbehandlung für fortgeschrittenes PPGL. Die NCCN-Richtlinien und der chinesische Expertenkonsens (Ausgabe 2020) empfehlen den Einsatz einer Tumorreduktionschirurgie (palliative Resektion) in Kombination mit Strahlentherapie, Radionuklidtherapie oder systemischer Chemotherapie und anderen Behandlungsoptionen. Die oben genannten Methoden haben jedoch ungewisse Wirksamkeit und bestimmte Einschränkungen müssen noch bestehen durch prospektive Experimente bestätigt, daher wird den Patienten empfohlen, an klinischen Studien teilzunehmen.

1.3 Anwendung von Antirotinibhydrochlorid bei fortgeschrittenem Nebennieren-Phäochromozytom/Paragangliom Allotinib (AL3818) wird von Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD hergestellt. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, China) selbst entwickelte TKI-Medikamente, die während der Transfektion auf VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, Rearrangement (RET) und Stammzellfaktorrezeptor (c-Kit) abzielen [26]; Anlotinib hat in vitro/in vitro eine gute Antikrebsaktivität gezeigt [27]. Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Phase-II-Studie zu Anlotinib in der Erstlinienbehandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) (NCT02072031)[28] zeigte eine ähnliche Wirksamkeit von Anlotinib und Sunitinib: Es gab keine signifikanten Unterschiede im mittleren PFS (17). Mai vs. 16. Juni, P > 0,05), OS, ORR und DCR (P > 0,05), aber die Toxizität von Anrotinib war geringer und die Inzidenz von ≥3/4 Toxizität war signifikant niedriger als die von Sunitinib (28,9 %). vs. 55,8 %, P < 0,01). Die Hauptsymptome waren Bluthochdruck und Hand-Fuß-Syndrom, eine hämatologische Toxizität wurde nicht festgestellt. Darüber hinaus haben Lin J et al. bestätigte auch, dass Anlotinib und Sunitinib eine ähnliche Wirksamkeit, aber eine höhere Sicherheit hatten. Die TKI-Behandlung von fortgeschrittenem PPGL hat einen ähnlichen Wirkmechanismus, die Sicherheit von Anlotinib ist jedoch möglicherweise besser. Darüber hinaus verfügt unser Team über eine gewisse Grundlage in der Untersuchung von Anrotinib bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL. Im Frühstadium wurde Anrotinib-Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem PPGL in 4 Fällen und PR in 2 Fällen eingesetzt (1 Fall war eine SHDB-Mutation), und die Nebenwirkungen waren meist vom Grad 1–2, mit Bluthochdruck und Hand-Fuß-Syndrom als Ursache Haupterscheinungen. Daher könnte Antirotinib bei fortgeschrittenem PPGL eine bessere Wirksamkeit und Sicherheit aufweisen, was eine weitere klinische Untersuchung wert ist.

1.4 Anwendung von Peamprisumab bei fortgeschrittenem Nebennieren-Phäochromozytom/Paragangliom Der monoklonale PD-1/PD-L1-Antikörper tötet Tumore ab, indem er seinen eigenen normalen Antitumor-Immunmechanismus aktiviert. Im Jahr 2014 erzielte Pembrolizumab Ergebnisse bei Melanomen und läutete damit offiziell das Zeitalter der globalen Immuntherapie ein. In der Folge wurden Hinweise und signifikante Heilwirkungen auch bei Multitumorarten wie nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Magenkrebs und Nierenkrebs erhalten.

PD-L1 wird hauptsächlich in Tumorzellen und Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) exprimiert und steht in engem Zusammenhang mit der Tumor-Immunflucht [33]: Der PD-L1-Rezeptor der Tumorzellmembran bindet an den PD-1-Rezeptor der T-Zellmembran, der schwächt die Fähigkeit zytotoxischer T-Lymphozyten, Tumorzellen abzutöten. PD-1/PD-L1 mab blockiert den oben genannten Signalprozess und stellt die Antitumoraktivität von T-Zellen wieder her bzw. aktiviert sie.

Eine Studie im Peking Union Medical College Hospital [35] zeigte, dass 59,7 % positiv für die PPGL-PD-L1-Expression waren (HIS > 10), und die positive PD-L1-Rate bei fortgeschrittenem PPGL betrug 100 % (1/1). Eine Studie [36] zeigte, dass die PD-L1-Expression in 4 von 10 fortgeschrittenen PPGL-Fällen (40 %) positiv war. Studien zeigten, dass der Grad der zytotoxischen T-Lymphozyten-Infiltration bei fortgeschrittener PPGL erhöht war (P = 0,092). Daher könnte der monoklonale PD-1-Antikörper bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL von Bedeutung sein. Derzeit wurden nur wenige Fälle bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper gemeldet. Die von Naing A et al. durchgeführte klinische Phase-II-Studie. Bei der Behandlung fortgeschrittener PPGL-Patienten mit Pembrolizumab zeigte sich, dass in 43 % (4 Fällen) nach 27 Wochen (6,75 Monaten) keine Fortschritte zu verzeichnen waren. Dies deutet darauf hin, dass der monoklonale PD-1-Antikörper eine gewisse Wirkung bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL hat, die PD-1-Monotherapie jedoch den klinischen Bedarf nicht decken kann.

KATO Y et al. schlugen vor, dass die wirksame Rate des monoklonalen PD-1-Antikörpers bei der Einzelbehandlung solider Tumoren 20–30 % betrug und die therapeutische Wirkung nicht zufriedenstellend war. Die Untersuchung des monoklonalen PD-1-Antikörpers in Kombination mit TKI bei der Behandlung von Leberkrebs legt nahe, dass die Kombination des monoklonalen PD-1-Antikörpers die immunsuppressive Tumormikroumgebung, in der der monoklonale PD-1-Antikörper unwirksam ist, umkehren und PD-1/PD unterstützen kann -L1 monoklonaler Antikörper zur Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten. Die Wirksamkeit von Acitinib in Kombination mit PD-1-mab in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenkrebs war signifikant höher als die von Acitinib (ORR: 33,6 % vs. 20,1 %, P=0,015) (PFS: 11,7 Monate vs. 7,5 Monate, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) ist ein neuer monoklonaler PD-1-Antikörper, der von Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. entwickelt wurde und für die Indikationen Hodgkin-Lymphom (R/R cHL) und Plattenepithelkarzinom (NSCLC) zugelassen wurde China. Pembrolizumab hat in klinischen Studien eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms, des metastasierten Nasopharynxkarzinoms, des Adenokarzinoms des Magen-/Speiseröhrenübergangs und anderer Tumorarten mit einer ORR von 89,4 %, 29,7 % bzw. 26,3 % erreicht.

Anicol ist ein humanisierter IgG1-Subtyp des monoklonalen PD-1-Antikörpers, der Fc-Effekte eliminiert. Der IgG1-Subtyp reduziert die Immunflucht, indem er die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP) und die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) eliminiert. Die Kombination von Anil mit FcR kann das Auftreten unerwünschter Immunreaktionen reduzieren und die Inzidenz von Toxizitäten Grad 3 und höher wie immunassoziierter Pneumonie, Hepatitis, Myokarditis und Pankreatitis ist geringer als bei Sindillizumab, Tirellizumab und Triplizumab. Daher beabsichtigt diese Studie, Anicol in Kombination mit Anlotinib zu verwenden, um dessen Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem PPGL zu untersuchen.

1.5 Anwendung von Antirotinib in Kombination mit monoklonalem PD-1-Antikörper bei fortgeschrittenem Phäochromozytom/Paragangliom Die Kombination von TKI und monoklonalem PD-1-Antikörper ist ein Forschungsschwerpunkt in der Behandlung fortgeschrittener Tumoren. Die Target-freie Therapie wird häufig bei Nieren-, Urothel-, Lungen-, Leber- und anderen Tumoren eingesetzt und hat eine bemerkenswerte Wirksamkeit erzielt [46].

Im In- und Ausland wurden nur wenige Fälle einer kombinierten Behandlung bei fortgeschrittenem PPGL gemeldet. Im Taizhou-Krankenhaus der Provinz Zhejiang wurde im Jahr 2022 ein Patient mit einer Palizumab-Injektion von 200 mg (einmal alle 3 Wochen) zur intravenösen Immuntherapie in Kombination mit Anrotinib 10 mg oral (einmal täglich, 14 Tage und 7 Tage, alle 3 Wochen für eine Woche) behandelt Behandlungsverlauf). Die linke Nebennierenmasse (9,6 cm → 8,4 cm) und die multiple intrahepatische Masse (bis zu 9,3 cm → 8,8 cm) waren beide reduziert. Im Frühstadium verwendete unser Team Anrotinib in Kombination mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper zur Behandlung von drei Patienten. Die Wirksamkeit erreichte PR 66 % (2/3), darunter 1 Fall mit SHDB-Mutation. Dies deutet darauf hin, dass eine gezielte Immuntherapie bei fortgeschrittenem PPGL eine bessere Wirksamkeit haben könnte.

In einer offenen, multizentrischen klinischen Phase-Ib/II-Studie mit Anlotinib in Kombination mit Piamprizumab zur Behandlung von fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom betrug die ORR 31 % und die DCR 82,8 %. Das mittlere PFS betrug 8,8 Monate (95 %-KI 4,0–12,3). Monate). Bei 80 % handelte es sich um eine Toxizität vom Grad 1/2, z. B. erhöhte AST-Werte, erhöhte ALT-Werte, erhöhtes Bilirubin im Blut usw. Nur 19,4 % hatten Toxizität vom Grad 3/4 wie Bluthochdruck und Hautausschlag. Dies stellt eine Verbesserung der Wirksamkeit und eine Verringerung der Toxizität im Vergleich zur Behandlung des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms mit Altilizumab in Kombination mit Bevacizumab oder Carrilizumab in Kombination mit Apatinib dar.

Derzeit liegen keine Studien zur Kombination von zielgerichteten Arzneimitteln und Immundrugs bei der Behandlung von fortgeschrittenem PPGL im In- und Ausland vor. Daher wird diese Studie zum ersten Mal die Kombination von TKI-Medikamenten (Antirotinib) und monoklonalem PD-1-Antikörper (Pembrolizumab) bei metastasiertem/inoperablem Phäochromozytom/Paragangliom anwenden, um die Wirksamkeit und Sicherheit kombinierter Medikamente bei der Behandlung von zu untersuchen fortgeschrittenes Phäochromozytom/Paragangliom.