(GluEsk) 谷氨酸和艾氯胺酮 (GluEsk)
艾氯胺酮挑战对大脑谷氨酸释放 (fMRS)、静息状态连接性 (BOLD-rs-fMRI) 和神经可塑性（视觉任务）的影响
研究概览
详细说明
人们对在难治性抑郁症 (TRD) 患者中使用谷氨酸 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂越来越感兴趣。 动物研究表明，NMDA 受体拮抗剂最初通过增加大脑谷氨酸释放来发挥作用，但这种作用是否发生在人类身上尚未确定。
Esketamine 是外消旋氯胺酮的 S-对映体：一种非选择性、非竞争性离子型谷氨酸 NMDA 受体拮抗剂。 它是英国唯一获得许可用于治疗 TRD 患者的 NMDA 受体拮抗剂。 艾氯胺酮经鼻给药：鼻腔给药后迅速被鼻粘膜吸收，28 mg 剂量后 7 分钟内即可在血浆中进行测量。 达到最大血浆浓度 (tmax) 的时间通常为治疗疗程最后一次鼻喷雾后 20 至 40 分钟。 据推测，通过 NMDA 受体拮抗作用，艾氯胺酮会短暂增加谷氨酸释放，导致 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体刺激增加，随后导致神经营养信号传导增加，可能有助于恢复与情绪调节有关的大脑区域的突触功能、神经可塑性和连接性。
谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，与多种神经精神疾病有关。 评估活人大脑中谷氨酸活性的“黄金标准”方法价格昂贵，并且涉及放射性注射和侵入性血液采样。 最近，我们临床精神药理学实验室的工作表明，使用视觉刺激（“闪烁棋盘”）的 7T fMRS（一种更广泛使用、非侵入性、安全的技术）可以可靠、灵敏地测量大脑谷氨酸释放的变化。 然而，先前的研究尚未表明这种效应是否容易受到药理学挑战的影响。 因此，我们建议评估艾氯胺酮是否确实可以通过其 NMDA/AMPA 介导的活性来增加通过该技术测量的大脑谷氨酸释放。
本研究的目的是调查艾氯胺酮对大脑谷氨酸释放和静息状态连接以及视力的影响。 因此，本研究的主要目的是评估单剂量 esketamine 56mg 鼻内与安慰剂相比对通过 7T fMRS“闪烁棋盘”刺激测量的大脑谷氨酸释放变化的影响。 次要目标包括研究艾氯胺酮对通过 7T BOLD-rs-fMRI 测量的大脑静息状态连接变化的影响，以及对通过行为计算机视觉任务测量的神经可塑性的影响。 还将测量心理问卷，以检查与测量结果可能存在的相关性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
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Oxfordshire
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Oxford、Oxfordshire、英国、OX3 7JX
- Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄18岁至50岁
- 体重指数在 18-30 范围内
- 英语足够流利，能够理解学习说明
- 愿意并且能够给予参与研究的知情同意
排除标准：
- 目前正在服用任何常规处方药物（避孕药除外），除非研究者认为不太可能损害安全性或影响数据质量
- 已知对研究药物（即艾氯胺酮）过敏
- 有严重酒精或药物滥用障碍史或当前严重的酒精或药物滥用障碍
- 过去 3 个月内使用任何消遣性药物
- 终身使用氯胺酮或苯环己哌啶 (PCP)
- 目前吸烟量 >/=20 支/天
- 有明显的心血管疾病史（例如高血压、心肌梗死）
- 有或目前有明显的神经系统疾病（例如癫痫、偏头痛）或脑血管疾病（例如出血性或缺血性中风、动脉瘤性血管疾病、颅内压升高）的病史或当前存在显着的神经系统疾病
- 有明显的呼吸道、肝脏、泌尿道或甲状腺疾病病史或当前存在明显的疾病
- 有急性卟啉症病史或当前患有急性卟啉症
- 有病史或目前患有严重精神疾病（例如精神病、躁狂症、抑郁症）
- 有眼部疾病史或当前眼部疾病，不包括可以通过眼镜或隐形眼镜矫正的屈光不正）
- 怀孕、哺乳、未采取适当避孕措施的育龄妇女
- 7T MRI 的任何禁忌症（参见批准程序：IDREC_17 标题：健康志愿者的非侵入性磁共振调查）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：艾氯胺酮
鼻喷雾溶液，56 毫克（每个鼻孔 28 毫克），鼻内
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鼻喷雾溶液，56 毫克（每个鼻孔 28 毫克），鼻内
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安慰剂比较：安慰剂
鼻喷雾溶液，0.9% NaCl，鼻内
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鼻喷雾溶液，0.9% NaCl，鼻内
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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脑谷氨酸动态变化
大体时间：急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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根据功能磁共振波谱 (fMRS)，计算响应闪烁棋盘刺激的谷氨酸浓度变化（通过其余浓度与刺激浓度的差异）。
这种动态谷氨酸变化将在受试者内交叉设计中在服用氯胺酮和安慰剂的个体之间进行比较。
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急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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脑谷氨酸基线变化
大体时间：急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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确定服用氯胺酮和服用安慰剂的个体在休息条件下的基线谷氨酸浓度水平是否不同（不受功能性任务的影响以产生动态变化）。
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急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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兴奋-抑制比变化
大体时间：急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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使用从 fMRS 数据量化的谷氨酸和 GABA 浓度，我们将计算 glu-GABA 比率来评估兴奋抑制比率，并确定该比率在氯胺酮和安慰剂条件下是否不同。
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急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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大脑休息状态连接
大体时间：急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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通过血氧水平依赖性静息态功能磁共振成像 (BOLD-rs-fMRI) 7T 测量大脑静息态连接变化，比较氯胺酮和安慰剂条件。
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急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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视觉反应
大体时间：急性后（喷鼻剂后 60-120 分钟）
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通过计算机视觉任务测量的行为视觉反应，在氯胺酮和安慰剂条件下，我们将比较双眼竞争知觉抑制的差异、方向辨别阈值的差异和立体视觉阈值的差异。
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急性后（喷鼻剂后 60-120 分钟）
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基线时其他代谢物浓度或刺激后变化的探索性分析
大体时间：急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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将分析从 fMRS STEAM 序列捕获的其他代谢物，以评估氯胺酮和安慰剂条件下的浓度是否存在差异，无论是动态变化还是基线浓度变化。
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急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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年龄、性别和问卷分数对代谢物浓度变化影响的探索性调查
大体时间：急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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将评估收集的年龄、性别等人口因素以及问卷分数的数据，以确定它们是否显着影响代谢水平。
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急性（喷鼻后 40-60 分钟）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Riccardo De Giorgi, MD, DPhil, MRCPsych、University of Oxford, Department of Psychiatry
出版物和有用的链接
一般刊物
- Ip IB, Berrington A, Hess AT, Parker AJ, Emir UE, Bridge H. Combined fMRI-MRS acquires simultaneous glutamate and BOLD-fMRI signals in the human brain. Neuroimage. 2017 Jul 15;155:113-119. doi: 10.1016/j.neuroimage.2017.04.030. Epub 2017 Apr 19.
- Li CT, Yang KC, Lin WC. Glutamatergic Dysfunction and Glutamatergic Compounds for Major Psychiatric Disorders: Evidence From Clinical Neuroimaging Studies. Front Psychiatry. 2019 Jan 24;9:767. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00767. eCollection 2018.
- Jewett BE, Thapa B. Physiology, NMDA Receptor. 2022 Dec 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519495/
- Rosenbaum SB, Gupta V, Patel P, Palacios JL. Ketamine. 2024 Jan 30. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470357/
有用的网址
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研究主要日期
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初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
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更多信息
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