(GluEsk) Glutamaat en Esketamine (GluEsk)

Er is groeiende belangstelling voor het gebruik van antagonisten op de glutamaat-N-methyl-D-aspartaat (NMDA) -receptor bij patiënten met therapieresistente depressie (TRD). Uit onderzoek bij dieren blijkt dat NMDA-receptorantagonisten aanvankelijk werken door de afgifte van glutamaat in de hersenen te verhogen, maar of een dergelijke werking ook bij mensen optreedt, is niet vastgesteld.

Esketamine is de S-enantiomeer van racemisch ketamine: een niet-selectieve, niet-competitieve antagonist van de ionotrope glutamaat-NMDA-receptor. Het is de enige NMDA-receptorantagonist met een vergunning in Groot-Brittannië voor de behandeling van patiënten met TRD. Esketamine wordt intranasaal toegediend: het wordt na orale toediening snel door het neusslijmvlies geabsorbeerd en kan na een dosis van 28 mg binnen 7 minuten in het plasma worden gemeten. De tijd om de maximale plasmaconcentratie (tmax) te bereiken is doorgaans 20 tot 40 minuten na de laatste neusspray van een behandelsessie. Er wordt verondersteld dat esketamine door middel van NMDA-receptorantagonisme een voorbijgaande toename van de afgifte van glutamaat produceert, wat leidt tot een toename van de stimulatie van de α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionzuur (AMPA)-receptor en vervolgens tot een toename van de neurotrofe signalering. kan bijdragen aan het herstel van de synaptische functie, neuroplasticiteit en connectiviteit in hersengebieden die betrokken zijn bij de regulering van de stemming.

Glutamaat is de belangrijkste exciterende neurotransmitter in de hersenen en is betrokken bij verschillende neuropsychiatrische stoornissen. ‘Gouden standaard’-methoden om de glutamaatactiviteit in het levende menselijke brein te beoordelen zijn duur en omvatten radioactieve injecties en invasieve bloedmonsters. Meer recentelijk heeft werk in ons laboratorium voor klinische psychofarmacologie aangetoond dat 7T fMRS (een breder beschikbare, niet-invasieve, veilige techniek) die gebruik maakt van een visuele stimulus ("flikkerend schaakbord") op betrouwbare en gevoelige wijze veranderingen in de afgifte van glutamaat in de hersenen kan meten. Geen enkel eerder onderzoek heeft echter aangetoond of dit effect vatbaar is voor farmacologische problemen. Wij stellen daarom voor om te beoordelen of esketamine door zijn NMDA/AMPA-gemedieerde activiteit inderdaad een toename van de afgifte van glutamaat in de hersenen kan veroorzaken, gemeten via deze techniek.

De doelstellingen van deze studie zijn het onderzoeken van het effect van esketamine op de afgifte van glutamaat in de hersenen, de connectiviteit in rusttoestand en op het gezichtsvermogen. Daarom is het primaire doel van deze studie het beoordelen van het effect van een enkele dosis esketamine 56 mg intranasaal versus placebo op veranderingen in de afgifte van glutamaat in de hersenen, gemeten via 7T fMRS "flickering checkerboard" -stimulus. Secundaire doelstellingen zijn onder meer het onderzoek naar de effecten van esketamine op veranderingen in de connectiviteit in de rusttoestand van de hersenen, gemeten via 7T BOLD-rs-fMRI, en op neuroplasticiteit gemeten via een gedragscomputergestuurde visuele taak. Ook zullen psychologische vragenlijsten worden gemeten om te controleren op mogelijke correlaties met de gemeten uitkomsten.