(GluEsk) Glutamaatti ja esketamiini (GluEsk)

Kiinnostus glutamaatti-N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDA) antagonistien käyttöön on kasvanut potilailla, joilla on hoitoresistentti masennus (TRD). Eläintutkimuksissa tehdyt työt viittaavat siihen, että NMDA-reseptoriantagonistit vaikuttavat aluksi lisäämällä aivojen glutamaatin vapautumista, mutta sitä, tapahtuuko tällaista vaikutusta ihmisillä, ei ole varmistettu.

Esketamiini on raseemisen ketamiinin S-enantiomeeri: ei-selektiivinen, ei-kilpaileva ionotrooppisen glutamaatti-NMDA-reseptorin antagonisti. Se on ainoa NMDA-reseptorin antagonisti, joka on lisensoitu Yhdistyneessä kuningaskunnassa TRD-potilaiden hoitoon. Esketamiinia annetaan nenänsisäisesti: se imeytyy nopeasti nenän limakalvoon nenän antamisen jälkeen, ja se voidaan mitata plasmasta 7 minuutin kuluessa 28 mg:n annoksen jälkeen. Aika plasman huippupitoisuuden (tmax) saavuttamiseen on tyypillisesti 20–40 minuuttia hoitokerran viimeisen nenäsumutteen jälkeen. Oletuksena on, että esketamiini lisää NMDA-reseptoriantagonismin kautta ohimenevää glutamaatin vapautumista, mikä lisää α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) -reseptoristimulaatiota ja lisää neurotrofista signaalia, mikä lisää voi edistää synaptisten toimintojen, neuroplastisuuden ja yhteyksien palauttamista mielialan säätelyyn liittyvillä aivoalueilla.

Glutamaatti on ensisijainen kiihottava välittäjäaine aivoissa ja se on osallisena useissa neuropsykiatrisissa häiriöissä. "Gold-standard" -menetelmät glutamaattiaktiivisuuden arvioimiseksi elävissä ihmisaivoissa ovat kalliita ja sisältävät radioaktiivisia injektioita ja invasiivisia verinäytteitä. Viime aikoina työ kliinisen psykofarmakologian laboratoriossamme on osoittanut, että 7T fMRS (laajemmin saatavilla oleva, ei-invasiivinen, turvallinen tekniikka), joka käyttää visuaalista ärsykettä ("välkkuva shakkilauta") voi mitata luotettavasti ja herkästi muutoksia aivojen glutamaatin vapautumisessa. Mikään aikaisempi tutkimus ei kuitenkaan ole osoittanut, onko tämä vaikutus herkkä farmakologiselle altistukselle. Siksi ehdotamme, että arvioidaan, voiko esketamiini NMDA/AMPA-välitteisen aktiivisuutensa ansiosta todellakin lisätä aivojen glutamaatin vapautumista tällä tekniikalla mitattuna.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää esketamiinin vaikutusta aivojen glutamaatin vapautumiseen ja lepotilan yhteyksiin sekä näkökykyyn. Siksi tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida kerta-annoksen esketamiinia 56 mg intranasaalisesti vs. lumelääkettä vaikutus aivojen glutamaatin vapautumisen muutoksiin mitattuna 7T fMRS:n "välkkyvän shakkilaudan" ärsykkeellä. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat esketamiinin vaikutusten tutkiminen aivojen lepotilan yhteyksien muutoksiin 7T BOLD-rs-fMRI:llä mitattuna ja neuroplastisuuteen mitattuna käyttäytymiseen perustuvan tietokoneistetun visuaalisen tehtävän avulla. Myös psykologisia kyselylomakkeita mitataan mahdollisten korrelaatioiden tarkistamiseksi mitattujen tulosten kanssa.