(GluEsk) Glutamato y Esketamina (GluEsk)

Existe un interés creciente en el uso de antagonistas del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) en pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD). El trabajo en estudios con animales sugiere que los antagonistas del receptor NMDA actúan inicialmente aumentando la liberación de glutamato en el cerebro, pero no está establecido si tal acción ocurre en humanos.

"La esketamina es el enantiómero S de la ketamina racémica: un antagonista no selectivo y no competitivo del receptor ionotrópico de glutamato NMDA". Es el único antagonista del receptor NMDA autorizado en el Reino Unido para el tratamiento de pacientes con TRD. La esketamina se administra por vía intranasal: se absorbe rápidamente por la mucosa nasal después de la administración nasal y puede medirse en plasma dentro de los 7 minutos posteriores a una dosis de 28 mg. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) suele ser de 20 a 40 minutos después de la última pulverización nasal de una sesión de tratamiento. Se plantea la hipótesis de que, a través del antagonismo del receptor NMDA, la esketamina produce un aumento transitorio en la liberación de glutamato que conduce a aumentos en la estimulación del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y posteriormente a aumentos en la señalización neurotrófica que puede contribuir a la restauración de la función sináptica, la neuroplasticidad y la conectividad en regiones del cerebro involucradas en la regulación del estado de ánimo.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y se ha implicado en varios trastornos neuropsiquiátricos. Los métodos "estándar de oro" para evaluar la actividad del glutamato en el cerebro humano vivo son costosos e implican inyecciones radioactivas y muestreos de sangre invasivos. Más recientemente, el trabajo en nuestro laboratorio de Psicofarmacología Clínica ha demostrado que la fMRS 7T (una técnica segura, no invasiva y más ampliamente disponible) que utiliza un estímulo visual ("tablero de ajedrez parpadeante") puede medir de manera confiable y sensible los cambios en la liberación de glutamato en el cerebro. Sin embargo, ningún estudio previo ha demostrado si este efecto es susceptible a un desafío farmacológico. Por lo tanto, proponemos evaluar si a través de su actividad mediada por NMDA/AMPA, la esketamina puede producir un aumento en la liberación de glutamato cerebral medida mediante esta técnica.

Los objetivos de este estudio son investigar el efecto de la esketamina sobre la liberación de glutamato cerebral y la conectividad en estado de reposo, y sobre la visión. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de una dosis única de 56 mg de esketamina intranasal versus placebo sobre los cambios en la liberación de glutamato cerebral medidos mediante el estímulo de "tablero de ajedrez parpadeante" 7T fMRS. Los objetivos secundarios incluyen la investigación de los efectos de la esketamina en los cambios de conectividad del estado de reposo del cerebro medidos mediante 7T BOLD-rs-fMRI y en la neuroplasticidad medida mediante una tarea visual conductual computarizada. También se medirán cuestionarios psicológicos para comprobar posibles correlaciones con los resultados medidos.