(GluEsk) Glutammato ed esketamina (GluEsk)

Vi è un crescente interesse per l’uso degli antagonisti del recettore del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA) in pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD). Il lavoro negli studi sugli animali suggerisce che gli antagonisti dei recettori NMDA agiscono inizialmente aumentando il rilascio di glutammato nel cervello, ma non è stabilito se tale azione si verifichi negli esseri umani.

L'esketamina è l'enantiomero S della ketamina racemica: un antagonista non selettivo, non competitivo, del recettore ionotropico del glutammato NMDA. È l'unico antagonista del recettore NMDA autorizzato nel Regno Unito per il trattamento di pazienti con TRD. Esketamina viene somministrata per via intranasale: viene rapidamente assorbita dalla mucosa nasale dopo la somministrazione nasale e può essere misurata nel plasma entro 7 minuti dopo una dose di 28 mg. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) è generalmente compreso tra 20 e 40 minuti dopo l’ultimo spruzzo nasale di una sessione di trattamento. Si ipotizza che attraverso l'antagonismo dei recettori NMDA, esketamina produca un aumento transitorio del rilascio di glutammato che porta ad aumenti della stimolazione dei recettori dell'acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPA) e successivamente ad aumenti della segnalazione neurotrofica che possono contribuire al ripristino della funzione sinaptica, della neuroplasticità e della connettività nelle regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell'umore.

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello ed è stato implicato in diversi disturbi neuropsichiatrici. I metodi "gold standard" per valutare l'attività del glutammato nel cervello umano vivente sono costosi e comportano iniezioni radioattive e prelievi di sangue invasivi. Più recentemente, il lavoro nel nostro laboratorio di psicofarmacologia clinica ha dimostrato che la fMRS 7T (una tecnica più ampiamente disponibile, non invasiva e sicura) che utilizza uno stimolo visivo ("scacchiera tremolante") può misurare in modo affidabile e sensibile i cambiamenti nel rilascio di glutammato cerebrale. Nessuno studio precedente tuttavia ha dimostrato se questo effetto sia suscettibile di sfida farmacologica. Proponiamo quindi di valutare se attraverso la sua attività mediata da NMDA/AMPA, l'esketamina può effettivamente produrre un aumento del rilascio di glutammato cerebrale misurato tramite questa tecnica.

Gli obiettivi di questo studio sono indagare l'effetto dell'esketamina sul rilascio di glutammato cerebrale, sulla connettività nello stato di riposo e sulla vista. Pertanto, l'obiettivo primario di questo studio è valutare l'effetto di una singola dose di esketamina 56 mg per via intranasale rispetto al placebo sulle variazioni del rilascio di glutammato cerebrale misurate tramite lo stimolo "scacchiera tremolante" fMRS 7T. Gli obiettivi secondari includono lo studio degli effetti dell'esketamina sui cambiamenti della connettività dello stato di riposo del cervello misurati tramite 7T BOLD-rs-fMRI e sulla neuroplasticità misurata tramite un compito visivo comportamentale computerizzato. Verranno inoltre misurati questionari psicologici per verificare eventuali correlazioni con i risultati misurati.