(GluEsk) Glutamate et Eskétamine (GluEsk)

Il existe un intérêt croissant pour l'utilisation d'antagonistes du récepteur du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). Les travaux menés chez l'animal suggèrent que les antagonistes des récepteurs NMDA agissent initialement en augmentant la libération cérébrale de glutamate, mais il n'est pas établi si une telle action se produit chez l'homme.

L'eskétamine est l'énantiomère S de la kétamine racémique : un antagoniste non sélectif et non compétitif du récepteur ionotropique du glutamate NMDA. Il s'agit du seul antagoniste des récepteurs NMDA autorisé au Royaume-Uni pour le traitement des patients atteints de TRD. L'eskétamine est administrée par voie intranasale : elle est rapidement absorbée par la muqueuse nasale après administration nasale et peut être mesurée dans le plasma dans les 7 minutes suivant une dose de 28 mg. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est généralement de 20 à 40 minutes après la dernière pulvérisation nasale d'une séance de traitement. On émet l'hypothèse que, par antagonisme des récepteurs NMDA, l'eskétamine produit une augmentation transitoire de la libération de glutamate conduisant à une augmentation de la stimulation des récepteurs de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) et par la suite à une augmentation de la signalisation neurotrophique qui peut contribuer à la restauration de la fonction synaptique, de la neuroplasticité et de la connectivité dans les régions cérébrales impliquées dans la régulation de l'humeur.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau et a été impliqué dans plusieurs troubles neuropsychiatriques. Les méthodes « de référence » pour évaluer l’activité du glutamate dans le cerveau humain vivant sont coûteuses et impliquent des injections radioactives et des prélèvements sanguins invasifs. Plus récemment, des travaux dans notre laboratoire de psychopharmacologie clinique ont montré que la 7T fMRS (une technique plus largement disponible, non invasive et sûre) qui utilise un stimulus visuel (« damier scintillant ») peut mesurer de manière fiable et sensible les changements dans la libération cérébrale de glutamate. Aucune étude antérieure n'a cependant montré si cet effet est sensible à une provocation pharmacologique. Nous proposons donc d'évaluer si, grâce à son activité médiée par NMDA/AMPA, l'eskétamine peut effectivement produire une augmentation de la libération cérébrale de glutamate mesurée via cette technique.

Les objectifs de cette étude sont d'étudier l'effet de l'eskétamine sur la libération cérébrale de glutamate et la connectivité à l'état de repos, ainsi que sur la vision. Par conséquent, l'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'effet d'une dose unique d'eskétamine 56 mg par voie intranasale par rapport à un placebo sur les modifications de la libération cérébrale de glutamate mesurées via le stimulus 7T fMRS « en damier scintillant ». Les objectifs secondaires comprennent l'étude des effets de l'eskétamine sur les changements de connectivité à l'état de repos du cerveau mesurés via 7T BOLD-rs-fMRI et sur la neuroplasticité mesurée via une tâche visuelle informatisée comportementale. Des questionnaires psychologiques seront également mesurés pour vérifier d'éventuelles corrélations avec les résultats mesurés.