(GluEsk) Glutamat og Esketamin (GluEsk)

Der er stigende interesse for brugen af ​​antagonister ved glutamat N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren hos patienter med behandlingsresistent depression (TRD). Arbejde i dyreforsøg tyder på, at NMDA-receptorantagonister virker initialt ved at øge hjernens glutamatfrigivelse, men hvorvidt en sådan virkning forekommer hos mennesker, er ikke fastlagt.

Esketamin er S-enantiomeren af ​​racemisk ketamin: en ikke-selektiv, ikke-konkurrerende antagonist af den ionotrope glutamat NMDA-receptor. Det er den eneste NMDA-receptorantagonist, der er godkendt i Storbritannien til behandling af patienter med TRD. Esketamin administreres intranasalt: det absorberes hurtigt af næseslimhinden efter nasal administration og kan måles i plasma inden for 7 minutter efter en dosis på 28 mg. Tiden til at nå maksimal plasmakoncentration (tmax) er typisk 20 til 40 minutter efter den sidste næsespray af en behandlingssession. Det antages, at esketamin gennem NMDA-receptorantagonisme producerer en forbigående stigning i glutamatfrigivelse, hvilket fører til stigninger i α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) receptorstimulering og efterfølgende til stigninger i neurotrofisk signalering, som kan bidrage til genoprettelse af synaptisk funktion, neuroplasticitet og forbindelse i hjerneområder involveret i regulering af humør.

Glutamat er den primære excitatoriske neurotransmitter i hjernen og har været impliceret i adskillige neuropsykiatriske lidelser. "Guldstandard" metoder til at vurdere glutamataktivitet i den levende menneskelige hjerne er dyre og involverer radioaktive injektioner og invasiv blodprøvetagning. For nylig har arbejde i vores kliniske psykofarmakologiske laboratorium vist, at 7T fMRS (en mere bredt tilgængelig, ikke-invasiv, sikker teknik), der bruger en visuel stimulus ("flimmerende skakbræt") pålideligt og følsomt kan måle ændringer i hjernens glutamatfrigivelse. Ingen tidligere undersøgelse har dog vist, om denne effekt er modtagelig for farmakologisk udfordring. Vi foreslår derfor at vurdere, om esketamin gennem sin NMDA/AMPA-medierede aktivitet faktisk kan producere en stigning i hjerneglutamatfrigivelse målt via denne teknik.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge effekten af ​​esketamin på hjernens glutamatfrigivelse og hviletilstandsforbindelse og på synet. Derfor er det primære formål med denne undersøgelse at vurdere effekten af ​​en enkelt dosis esketamin 56 mg intranasal vs placebo på ændringer i hjernens glutamatfrigivelse målt via 7T fMRS "flimmerende skakbræt"-stimulus. Sekundære mål inkluderer undersøgelse af virkningerne af esketamin på hjernens hviletilstands forbindelsesændringer målt via 7T BOLD-rs-fMRI og på neuroplasticitet målt via en adfærdsmæssig computerstyret visuel opgave. Psykologiske spørgeskemaer vil også blive målt for at tjekke for mulige sammenhænge med de målte resultater.