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(GluEsk) Glutamat und Esketamin (GluEsk)

3. Juni 2025 aktualisiert von: University of Oxford

Auswirkungen der Esketamin-Exposition auf die Glutamatfreisetzung im Gehirn (fMRS), die Konnektivität im Ruhezustand (BOLD-rs-fMRI) und die Neuroplastizität (Sehaufgabe)

Esketamin ist das S-Enantiomer von racemischem Ketamin, einem N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten. Es wird angenommen, dass Esketamin und andere antidepressive NMDA-Rezeptor-Antagonisten durch einen schnellen Anstieg der Glutamatfreisetzung im Gehirn wirken, was dann die Rezeptoren für α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) stimuliert. Es wird angenommen, dass diese Aktivität wiederum die synaptische Funktion, Neuroplastizität und Konnektivität in Gehirnregionen wiederherstellt, die an der Stimmungsregulation beteiligt sind, was letztendlich für die antidepressive Wirkung von Esketamin verantwortlich wäre. Die Wirkung von Esketamin auf die Glutamatfreisetzung beim Menschen wurde jedoch bisher nicht untersucht . In dieser Studie wollen wir daher die Wirkung von Esketamin auf die Glutamatfreisetzung im Gehirn, die Konnektivität im Ruhezustand und die Neuroplastizität ermitteln, gemessen mittels fMRS, BOLD-rs-fMRT bzw. einer verhaltensbezogenen computergestützten visuellen Aufgabe.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es besteht ein wachsendes Interesse an der Verwendung von Antagonisten am Glutamat-N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression (TRD). Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass NMDA-Rezeptorantagonisten zunächst durch eine Erhöhung der Glutamatfreisetzung im Gehirn wirken. Es ist jedoch nicht geklärt, ob eine solche Wirkung beim Menschen auftritt.

Esketamin ist das S-Enantiomer von racemischem Ketamin: ein nicht-selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des ionotropen Glutamat-NMDA-Rezeptors. Es ist der einzige NMDA-Rezeptor-Antagonist, der im Vereinigten Königreich für die Behandlung von Patienten mit TRD zugelassen ist. Esketamin wird intranasal verabreicht: Es wird nach nasaler Verabreichung schnell von der Nasenschleimhaut absorbiert und kann innerhalb von 7 Minuten nach einer Dosis von 28 mg im Plasma gemessen werden. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt typischerweise 20 bis 40 Minuten nach dem letzten Nasenspray einer Behandlungssitzung. Es wird vermutet, dass Esketamin durch den NMDA-Rezeptor-Antagonismus einen vorübergehenden Anstieg der Glutamatfreisetzung hervorruft, der zu einer Zunahme der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure (AMPA)-Rezeptorstimulation und anschließend zu einer Zunahme der neurotrophen Signalübertragung führt kann zur Wiederherstellung der synaptischen Funktion, Neuroplastizität und Konnektivität in Gehirnregionen beitragen, die an der Regulierung der Stimmung beteiligt sind.

Glutamat ist der primäre erregende Neurotransmitter im Gehirn und wird mit mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. „Goldstandard“-Methoden zur Beurteilung der Glutamataktivität im lebenden menschlichen Gehirn sind teuer und erfordern radioaktive Injektionen und invasive Blutentnahmen. In jüngerer Zeit haben Arbeiten in unserem Labor für klinische Psychopharmakologie gezeigt, dass 7T fMRS (eine allgemein verfügbare, nicht-invasive und sichere Technik), die einen visuellen Reiz („flackerndes Schachbrett“) nutzt, zuverlässig und empfindlich Veränderungen in der Glutamatfreisetzung im Gehirn messen kann. Keine frühere Studie hat jedoch gezeigt, ob dieser Effekt anfällig für pharmakologische Herausforderungen ist. Wir schlagen daher vor, zu beurteilen, ob Esketamin durch seine NMDA/AMPA-vermittelte Aktivität tatsächlich eine mit dieser Technik gemessene Erhöhung der Glutamatfreisetzung im Gehirn bewirken kann.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von Esketamin auf die Glutamatfreisetzung im Gehirn und die Konnektivität im Ruhezustand sowie auf das Sehvermögen zu untersuchen. Daher besteht das Hauptziel dieser Studie darin, die Wirkung einer Einzeldosis von 56 mg Esketamin intranasal im Vergleich zu Placebo auf Veränderungen der Glutamatfreisetzung im Gehirn zu bewerten, gemessen über den 7T-fMRS-Stimulus „flackerndes Schachbrett“. Zu den sekundären Zielen gehört die Untersuchung der Auswirkungen von Esketamin auf Veränderungen der Konnektivität im Ruhezustand des Gehirns, gemessen über 7T BOLD-rs-fMRT, und auf Neuroplastizität, gemessen über eine verhaltensbezogene computergestützte visuelle Aufgabe. Es werden auch psychologische Fragebögen gemessen, um mögliche Korrelationen mit den gemessenen Ergebnissen zu überprüfen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

16

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Vereinigtes Königreich, OX3 7JX
        • Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Im Alter von 18 bis 50 Jahren
  • Body-Mass-Index im Bereich von 18-30
  • Ausreichend fließende Englischkenntnisse, um die Studienanweisungen zu verstehen
  • Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zur Teilnahme an der Forschung zu geben

Ausschlusskriterien:

  • Nehmen Sie derzeit alle regelmäßig verschriebenen Medikamente ein (außer der Antibabypille), es sei denn, es ist unwahrscheinlich, dass sie die Sicherheit gefährden oder die Datenqualität nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament (z. B. Esketamin)
  • Vorgeschichte oder aktuelle schwere Alkohol- oder Substanzmissbrauchsstörung
  • Jeglicher Konsum von Freizeitdrogen in den letzten 3 Monaten
  • Jegliche lebenslange Einnahme von Ketamin oder Phencyclidin (PCP)
  • Rauche derzeit >/=20 Zigaretten/Tag
  • Vorgeschichte oder aktuelle signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Bluthochdruck, Myokardinfarkt)
  • Vorgeschichte oder aktuelle signifikante neurologische Störung (z. B. Epilepsie, Migräne) oder zerebrovaskuläre Störung (z. B. hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall, aneurysmatische Gefäßerkrankung, erhöhter Hirndruck)
  • Vorgeschichte oder aktuelle schwerwiegende Atemwegs-, Leber-, Harnwegs- oder Schilddrüsenerkrankungen
  • Vorgeschichte oder aktuelle akute Porphyrie
  • Vorgeschichte oder aktuelle schwerwiegende psychiatrische Störung (z. B. Psychose, Manie, Depression)
  • Anamnese oder aktuelle Augenerkrankung, ausgenommen Brechungsfehler, die mit Brillen oder Kontaktlinsen korrigiert werden können)
  • Schwangere, stillende Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Verhütungsmaßnahmen anwenden
  • Jegliche Kontraindikation für die 7T-MRT (siehe genehmigtes Verfahren: IDREC_17 Titel: Nicht-invasive Magnetresonanzuntersuchungen bei gesunden Freiwilligen)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Esketamin
Nasenspraylösung, 56 mg (28 mg pro Nasenloch), intranasal
Arzneimittel: Esketamin-Nasenspray
Nasenspraylösung, 56 mg (28 mg pro Nasenloch), intranasal
Placebo-Komparator: Placebo
Nasenspraylösung, 0,9 % NaCl, intranasal
Sonstiges: Placebo
Nasenspraylösung, 0,9 % NaCl, intranasal

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dynamische Veränderung von Gehirnglutamat
Zeitfenster: Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Aus der funktionellen Magnetresonanzspektroskopie (fMRS) wird die Änderung der Glutamatkonzentration als Reaktion auf die Stimulation mit einem flackernden Schachbrett berechnet (durch die Differenz der Ruhekonzentrationen zu den Stimulationskonzentrationen). Diese dynamische Glutamatveränderung wird zwischen Personen, die Ketamin und Placebo einnehmen, in einem intersubjektübergreifenden Design verglichen.
Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Gehirnglutamat-Grundlinie
Zeitfenster: Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Bestimmung, ob die Glutamat-Grundkonzentration im Ruhezustand zwischen Personen unter Ketamin und Placebo unterschiedlich ist (ohne den Einfluss einer funktionellen Aufgabe, die eine dynamische Veränderung hervorruft).
Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Änderung des erregenden-hemmenden Verhältnisses
Zeitfenster: Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Anhand der aus den fMRS-Daten quantifizierten Glutamat- und GABA-Konzentrationen berechnen wir das Glu-GABA-Verhältnis, um das erregende-hemmende Verhältnis zu beurteilen und festzustellen, ob sich dieses Verhältnis zwischen den Ketamin- und Placebo-Bedingungen unterscheidet.
Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Konnektivität im Ruhezustand des Gehirns
Zeitfenster: Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Änderung der Konnektivität im Ruhezustand des Gehirns, gemessen über eine vom Blutsauerstoffgehalt abhängige funktionelle Magnetresonanztomographie (BOLD-rs-fMRI) 7T im Ruhezustand, Vergleich von Ketamin- und Placebo-Bedingungen.
Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Visuelle Reaktion
Zeitfenster: Postakut (60–120 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Die visuelle Verhaltensreaktion wird mithilfe einer computergestützten visuellen Aufgabe gemessen. Wir werden sowohl unter Ketamin- als auch unter Placebo-Bedingungen Unterschiede in der Wahrnehmungsunterdrückung der binokularen Rivalität, Unterschiede in den Schwellenwerten für die Orientierungsunterscheidung und Unterschiede in den Schwellenwerten für Stereopsis vergleichen.
Postakut (60–120 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Explorative Analyse anderer Metabolitenkonzentrationen zu Studienbeginn oder Veränderungen nach der Stimulation
Zeitfenster: Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Andere aus der fMRS STEAM-Sequenz erfasste Metaboliten werden analysiert, um zu beurteilen, ob es Unterschiede zwischen den Konzentrationen unter den Ketamin- und Placebo-Bedingungen gibt, unabhängig davon, ob es sich dabei um dynamische oder grundlegende Konzentrationsänderungen handelt.
Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Explorative Untersuchung des Einflusses von Alter, Geschlecht und Fragebogenergebnissen auf die Änderung der Metabolitenkonzentration
Zeitfenster: Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)
Die gesammelten Daten zu demografischen Faktoren wie Alter und Geschlecht sowie Fragebogenergebnisse werden ausgewertet, um festzustellen, ob sie die Metabolitenspiegel signifikant beeinflussen.
Akut (40–60 Minuten nach der Anwendung des Nasensprays)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Oxford

Mitarbeiter

NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre

Ermittler

  • Hauptermittler: Riccardo De Giorgi, MD, DPhil, MRCPsych, University of Oxford, Department of Psychiatry

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. Juni 2024

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

26. März 2025

Studienabschluss (Tatsächlich)

26. März 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Mai 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Mai 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

29. Mai 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. Juni 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Juni 2025

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • R90468/RE001

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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