(GluEsk) Glutamato e Escetamina (GluEsk)

Há um interesse crescente no uso de antagonistas do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) em pacientes com depressão resistente ao tratamento (TRD). Trabalhos em estudos com animais sugerem que os antagonistas do receptor NMDA atuam inicialmente aumentando a liberação de glutamato no cérebro, mas não está estabelecido se tal ação ocorre em humanos.

A escetamina é o enantiômero S da cetamina racêmica: um antagonista não seletivo e não competitivo do receptor NMDA do glutamato ionotrópico. É o único antagonista do receptor NMDA licenciado no Reino Unido para o tratamento de pacientes com DRT. A escetamina é administrada por via intranasal: é rapidamente absorvida pela mucosa nasal após administração nasal e pode ser medida no plasma dentro de 7 minutos após uma dose de 28 mg. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmax) é normalmente de 20 a 40 minutos após a última pulverização nasal de uma sessão de tratamento. Supõe-se que através do antagonismo do receptor NMDA, a escetamina produz um aumento transitório na liberação de glutamato, levando a aumentos na estimulação do receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) e subsequentemente a aumentos na sinalização neurotrófica que pode contribuir para a restauração da função sináptica, neuroplasticidade e conectividade em regiões cerebrais envolvidas na regulação do humor.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro e tem sido implicado em vários distúrbios neuropsiquiátricos. Os métodos “padrão ouro” para avaliar a atividade do glutamato no cérebro humano vivo são caros e envolvem injeções radioativas e coletas de sangue invasivas. Mais recentemente, o trabalho em nosso laboratório de Psicofarmacologia Clínica mostrou que 7T fMRS (uma técnica mais amplamente disponível, não invasiva e segura) que usa um estímulo visual ("tabuleiro de xadrez cintilante") pode medir de maneira confiável e sensível as mudanças na liberação de glutamato cerebral. Nenhum estudo anterior, entretanto, mostrou se este efeito é suscetível a desafios farmacológicos. Propomos, portanto, avaliar se através da sua actividade mediada por NMDA/AMPA, a escetamina pode de facto produzir um aumento na libertação de glutamato cerebral medida através desta técnica.

Os objetivos deste estudo são investigar o efeito da escetamina na liberação de glutamato cerebral e na conectividade do estado de repouso, e na visão. Portanto, o objetivo principal deste estudo é avaliar o efeito de uma dose única de escetamina 56 mg intranasal vs placebo nas alterações na liberação de glutamato cerebral medidas por meio do estímulo 7T fMRS "tabuleiro de xadrez cintilante". Os objetivos secundários incluem a investigação dos efeitos da escetamina nas mudanças de conectividade do estado de repouso do cérebro medidas por meio de 7T BOLD-rs-fMRI e na neuroplasticidade medida por meio de uma tarefa visual computadorizada comportamental. Questionários psicológicos também serão medidos para verificar possíveis correlações com os resultados medidos.