(GluEsk) glutaminian i esketamina (GluEsk)

Rośnie zainteresowanie zastosowaniem antagonistów receptora N-metylo-D-asparaginianu glutaminianu (NMDA) u pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD). Badania na zwierzętach sugerują, że antagoniści receptora NMDA działają początkowo poprzez zwiększenie uwalniania glutaminianu w mózgu, ale nie ustalono, czy takie działanie występuje u ludzi.

Esketamina jest enancjomerem S racemicznej ketaminy: nieselektywnym, niekonkurencyjnym antagonistą jonotropowego receptora glutaminianu NMDA. Jest to jedyny antagonista receptora NMDA zarejestrowany w Wielkiej Brytanii do leczenia pacjentów z TRD. Esketaminę podaje się donosowo: po podaniu donosowym jest szybko wchłaniana przez błonę śluzową nosa i można ją oznaczyć w osoczu w ciągu 7 minut po podaniu dawki 28 mg. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi zazwyczaj od 20 do 40 minut po ostatnim aerozolu do nosa w ramach sesji terapeutycznej. Przypuszcza się, że poprzez antagonizm receptora NMDA, esketamina powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu, co prowadzi do wzrostu stymulacji receptora kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA), a następnie do nasilenia sygnalizacji neurotroficznej, która może przyczyniać się do przywrócenia funkcji synaptycznych, neuroplastyczności i połączeń w obszarach mózgu zaangażowanych w regulację nastroju.

Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu i powiązany jest z kilkoma zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. Metody „złotego standardu” oceny aktywności glutaminianu w żywym mózgu człowieka są drogie i obejmują zastrzyki radioaktywne i inwazyjne pobieranie próbek krwi. Niedawno prace w naszym laboratorium psychofarmakologii klinicznej wykazały, że 7T fMRS (szerzej dostępna, nieinwazyjna i bezpieczna technika), która wykorzystuje bodziec wzrokowy („migocząca szachownica”), może wiarygodnie i czuło mierzyć zmiany w uwalnianiu glutaminianu w mózgu. Żadne wcześniejsze badanie nie wykazało jednak, czy działanie to jest podatne na wyzwanie farmakologiczne. Dlatego proponujemy ocenić, czy poprzez swoją aktywność za pośrednictwem NMDA/AMPA esketamina może rzeczywiście powodować wzrost uwalniania glutaminianu w mózgu mierzony tą techniką.

Celem tego badania jest zbadanie wpływu esketaminy na uwalnianie glutaminianu w mózgu i łączność w stanie spoczynku, a także na wzrok. Dlatego głównym celem tego badania jest ocena wpływu pojedynczej dawki 56 mg esketaminy donosowej w porównaniu z placebo na zmiany uwalniania glutaminianu w mózgu mierzone za pomocą bodźca „migoczącej szachownicy” 7T fMRS. Cele drugorzędne obejmują badanie wpływu esketaminy na zmiany łączności w stanie spoczynku mózgu mierzone za pomocą 7T BOLD-rs-fMRI oraz na neuroplastyczność mierzoną za pomocą skomputeryzowanego behawioralnego zadania wzrokowego. Zostaną również zmierzone kwestionariusze psychologiczne w celu sprawdzenia możliwych korelacji z zmierzonymi wynikami.