Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

(GluEsk) Glutamat och Esketamin (GluEsk)

3 juni 2025 uppdaterad av: University of Oxford

Effekter av esketaminutmaning på hjärnglutamatfrisättning (fMRS), vilotillståndsanslutning (BOLD-rs-fMRI) och neuroplasticitet (visuell uppgift)

Esketamin är S-enantiomeren av racemisk ketamin, en N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist. Esketamin och andra antidepressiva NMDA-receptorantagonister antas verka genom att producera en snabb ökning av hjärnans glutamatfrisättning, som sedan stimulerar α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA)-receptorer. Denna aktivitet tros i sin tur återställa synaptisk funktion, neuroplasticitet och anslutning i hjärnregioner som är involverade i humörreglering, vilket i slutändan skulle vara ansvarigt för den antidepressiva effekten av esketamin. Effekten av esketamin på glutamatfrisättning hos människor har dock inte tidigare studerats. . I den här studien syftar vi därför till att fastställa effekten av esketamin på hjärnans glutamatfrisättning, vilotillståndsanslutning och neuroplasticitet mätt via fMRS, BOLD-rs-fMRI respektive en beteendemässig datoriserad visuell uppgift.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Det finns ett växande intresse för användning av antagonister vid glutamat-N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorn hos patienter med behandlingsresistent depression (TRD). Arbete i djurstudier tyder på att NMDA-receptorantagonister verkar initialt genom att öka hjärnans glutamatfrisättning, men om en sådan verkan inträffar hos människor är inte fastställt.

Esketamin är S-enantiomeren av racemisk ketamin: en icke-selektiv, icke-konkurrenskraftig antagonist av den jonotropa glutamat-NMDA-receptorn. Det är den enda NMDA-receptorantagonisten som är licensierad i Storbritannien för behandling av patienter med TRD. Esketamin administreras intranasalt: det absorberas snabbt av nässlemhinnan efter nasal administrering och kan mätas i plasma inom 7 minuter efter en dos på 28 mg. Tiden för att nå maximal plasmakoncentration (tmax) är vanligtvis 20 till 40 minuter efter den sista nässprayen av en behandlingssession. Det antas att esketamin genom NMDA-receptorantagonism ger en övergående ökning av glutamatfrisättning, vilket leder till ökningar av α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) receptorstimulering och därefter till ökningar av neurotrofisk signalering, vilket kan bidra till återställandet av synaptisk funktion, neuroplasticitet och anslutning i hjärnregioner som är involverade i reglering av humör.

Glutamat är den primära excitatoriska signalsubstansen i hjärnan och har varit inblandad i flera neuropsykiatriska störningar. "Guldstandard" metoder för att bedöma glutamataktivitet i den levande mänskliga hjärnan är dyra och involverar radioaktiva injektioner och invasiv blodprovstagning. På senare tid har arbete i vårt kliniska psykofarmakologiska laboratorium visat att 7T fMRS (en mer allmänt tillgänglig, icke-invasiv, säker teknik) som använder en visuell stimulans ("flimmrande schackbräda") kan tillförlitligt och känsligt mäta förändringar i hjärnans glutamatfrisättning. Ingen tidigare studie har dock visat om denna effekt är mottaglig för farmakologisk utmaning. Vi föreslår därför att bedöma om esketamin genom sin NMDA/AMPA-medierade aktivitet verkligen kan producera en ökning av hjärnans glutamatfrisättning mätt med denna teknik.

Syftet med denna studie är att undersöka effekten av esketamin på hjärnans glutamatfrisättning och anslutningar i vilotillstånd och på synen. Därför är det primära syftet med denna studie att bedöma effekten av en enstaka dos av esketamin 56 mg intranasal vs placebo på förändringar i hjärnans glutamatfrisättning mätt via 7T fMRS "flimmer schackbräde"-stimulans. Sekundära mål inkluderar undersökningen av effekterna av esketamin på hjärnans vilotillstånds anslutningsförändringar mätt via 7T BOLD-rs-fMRI, och på neuroplasticitet mätt via en beteendemässig datoriserad visuell uppgift. Psykologiska frågeformulär kommer också att mätas för att kontrollera eventuella samband med de uppmätta resultaten.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

16

Fas

  • Inte tillämpbar

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Storbritannien, OX3 7JX
        • Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen

Tar emot friska volontärer

Ja

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • I åldern 18 till 50 år
  • Body Mass Index i intervallet 18-30
  • Tillräckligt flytande engelska för att förstå studieinstruktionerna
  • Vill och kan ge informerat samtycke för deltagande i forskningen

Exklusions kriterier:

  • Använder för närvarande alla vanliga ordinerade mediciner (förutom p-piller), såvida det inte är osannolikt att det äventyrar säkerheten eller påverkar datakvaliteten enligt utredarens uppfattning
  • Känd överkänslighet mot studieläkemedlet (d.v.s. esketamin)
  • Historik av eller aktuell betydande alkohol- eller missbruksstörning
  • All användning av rekreationsdroger under de senaste 3 månaderna
  • All livstidsanvändning av ketamin eller fencyklidin (PCP)
  • Röker för närvarande >/=20 cigaretter/dag
  • Historik av eller aktuell betydande kardiovaskulär störning (t.ex. högt blodtryck, hjärtinfarkt)
  • Historik med eller pågående betydande neurologisk störning (t.ex. epilepsi, migrän) eller cerebrovaskulär störning (t.ex. hemorragisk eller ischemisk stroke, aneurysmal vaskulär sjukdom, förhöjt intrakraniellt tryck)
  • Historik av eller aktuella betydande andnings-, lever-, urinvägs- eller sköldkörtelsjukdomar
  • Historik av eller aktuell akut porfyri
  • Historik av eller aktuell betydande psykiatrisk störning (t.ex. psykos, mani, depression)
  • Historik av eller aktuell ögonsjukdom, inklusive brytningsfel som kan korrigeras med glasögon eller kontaktlinser)
  • Gravida, ammande, kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmedel
  • Alla kontraindikationer för 7T MRT (se Godkänd procedur: IDREC_17 Titel: Icke-invasiva magnetresonansundersökningar hos friska frivilliga)

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Dubbel

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Esketamin
Nässpraylösning, 56 mg (28 mg per näsborre), intranasal
Läkemedel: Esketamin nässpray
Nässpraylösning, 56 mg (28 mg per näsborre), intranasal
Placebo-jämförare: Placebo
Nässpraylösning, 0,9% NaCl, intranasal
Övrig: Placebo
Nässpraylösning, 0,9% NaCl, intranasal

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Dynamisk förändring av glutamat i hjärnan
Tidsram: Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Från den funktionella magnetiska resonansspektroskopin (fMRS), beräkning av glutamatkoncentrationsförändringen som svar på flimrande schackbrädesstimulering (genom skillnaden i vilokoncentrationerna till stimuleringskoncentrationerna). Denna dynamiska glutamatförändring kommer att jämföras mellan individer på ketamin och placebo, i en cross-over-design inom ämnet.
Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Baslinjeförändring i hjärnans glutamat
Tidsram: Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Bestämma om baslinjens glutamatkoncentrationsnivåer i vilotillståndet är olika mellan individer på ketamin och placebo (utan påverkan av en funktionell uppgift för att producera en dynamisk förändring).
Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Excitatorisk-inhiberande kvotförändring
Tidsram: Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Med hjälp av glutamat- och GABA-koncentrationerna kvantifierade från fMRS-data kommer vi att beräkna glu-GABA-förhållandet för att bedöma det excitatoriska-inhiberande förhållandet och avgöra om detta förhållande skiljer sig mellan ketamin- och placeboförhållandena.
Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Anslutning till hjärnan i vilotillstånd
Tidsram: Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Hjärnans vilotillstånds anslutningsförändring mätt via blodsyresättningsnivåberoende vilotillstånd funktionell magnetisk resonanstomografi (BOLD-rs-fMRI) 7T, som jämför ketamin- och placebotillstånd.
Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Visuell respons
Tidsram: Postakut (60-120 minuter efter applicering av nässpray)
Beteendemässigt visuellt svar mätt via en datoriserad visuell uppgift, i både ketamin- och placebotillstånden kommer vi att jämföra skillnader i perceptuell undertryckning av binokulär rivalitet, skillnader i orienteringsdiskrimineringströsklar och skillnader i stereopsitrösklar.
Postakut (60-120 minuter efter applicering av nässpray)
Exploratorisk analys av andra metabolitkoncentrationer vid baslinjen eller förändringar efter stimulering
Tidsram: Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Andra metaboliter som fångas upp från fMRS STEAM-sekvensen kommer att analyseras för att bedöma om det finns skillnader mellan koncentrationerna i ketamin- och placeboförhållandena, oavsett om det är dynamiska eller förändringar i baslinjekoncentrationen.
Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Utforskande undersökning av inverkan av ålder, kön och frågeformulär på förändringar i metabolitkoncentration
Tidsram: Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)
Data som samlas in om demografiska faktorer som ålder och kön och frågeformulär kommer att bedömas för att avgöra om de påverkar metabolitnivåerna signifikant.
Akut (40-60 minuter efter applicering av nässpray)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of Oxford

Samarbetspartners

NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre

Utredare

  • Huvudutredare: Riccardo De Giorgi, MD, DPhil, MRCPsych, University of Oxford, Department of Psychiatry

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

14 juni 2024

Primärt slutförande (Faktisk)

26 mars 2025

Avslutad studie (Faktisk)

26 mars 2025

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

21 maj 2024

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

28 maj 2024

Första postat (Faktisk)

29 maj 2024

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

8 juni 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

3 juni 2025

Senast verifierad

1 maj 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • R90468/RE001

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera