(GluEsk) Glutamat og Esketamin (GluEsk)

Det er økende interesse for bruk av antagonister ved glutamat N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptoren hos pasienter med behandlingsresistent depresjon (TRD). Arbeid i dyrestudier tyder på at NMDA-reseptorantagonister virker i utgangspunktet ved å øke hjernens glutamatfrigjøring, men hvorvidt en slik virkning forekommer hos mennesker er ikke fastslått.

Esketamin er S-enantiomeren av racemisk ketamin: en ikke-selektiv, ikke-konkurrerende antagonist av den ionotropiske glutamat-NMDA-reseptoren. Det er den eneste NMDA-reseptorantagonisten som er lisensiert i Storbritannia for behandling av pasienter med TRD. Esketamin administreres intranasalt: det absorberes raskt av neseslimhinnen etter nasal administrering og kan måles i plasma innen 7 minutter etter en dose på 28 mg. Tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) er vanligvis 20 til 40 minutter etter siste nesespray av en behandlingsøkt. Det antas at gjennom NMDA-reseptorantagonisme produserer esketamin en forbigående økning i glutamatfrigjøring som fører til økning i α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) reseptorstimulering og deretter til økning i nevrotrofisk signalering som kan bidra til å gjenopprette synaptisk funksjon, nevroplastisitet og tilkobling i hjerneregioner som er involvert i regulering av humør.

Glutamat er den primære eksitatoriske nevrotransmitteren i hjernen og har vært involvert i flere nevropsykiatriske lidelser. "Gullstandard"-metoder for å vurdere glutamataktivitet i den levende menneskelige hjernen er dyre og involverer radioaktive injeksjoner og invasiv blodprøvetaking. Nylig har arbeid i vårt kliniske psykofarmakologiske laboratorium vist at 7T fMRS (en mer allment tilgjengelig, ikke-invasiv, sikker teknikk) som bruker en visuell stimulus ("flimmerende sjakkbrett") kan pålitelig og følsomt måle endringer i hjernens glutamatfrigjøring. Ingen tidligere studie har imidlertid vist om denne effekten er mottakelig for farmakologisk utfordring. Vi foreslår derfor å vurdere om esketamin gjennom sin NMDA/AMPA-medierte aktivitet faktisk kan produsere en økning i hjerneglutamatfrigjøring målt via denne teknikken.

Målet med denne studien er å undersøke effekten av esketamin på hjernens glutamatfrigjøring og hviletilstand, og på synet. Derfor er hovedmålet med denne studien å vurdere effekten av en enkelt dose esketamin 56 mg intranasal vs placebo på endringer i hjernens glutamatfrigjøring målt via 7T fMRS "flimmerende sjakkbrett"-stimulus. Sekundære mål inkluderer undersøkelse av effekten av esketamin på endringer i hjernens hviletilstands tilkobling målt via 7T BOLD-rs-fMRI, og på nevroplastisitet målt via en atferdsdatastyrt visuell oppgave. Psykologiske spørreskjemaer vil også bli målt for å se etter mulige sammenhenger med de målte resultatene.