新辅助呋喹替尼加替雷利珠单抗联合 mCapeOX 与 CapeOX 治疗中高 pMMR/MSS 局部晚期直肠癌 (PKUCH-R09)

纳入标准：

• 受试者自愿加入本研究并签署知情同意书；
• 年龄：18-75周岁（含18周岁、75周岁），不限性别；
• 组织学证实的直肠腺癌；免疫组织化学提示 pMMR，或 PCR 提示 MSS 型患者；

• 肿瘤位置符合以下标准：

  1. 结肠镜或指检显示肿瘤下缘距肛门6-15cm或距离ARJ超过4cm；
  2. MRI/CT确定肿瘤下缘或侵犯部位下缘不高于骶岬耻骨线；

• 术前分期符合以下条件：

  1. 术前分期肿瘤浸润突破肠肌层（T3）或以上或伴有肠周淋巴结转移；
  2. 未侵犯直肠固有筋膜（MRF-）；
  3. 侧淋巴结未见肿大（短径不超过7mm）
  4. 无明确远处转移证据，治疗后预计可行R0切除； *基线部分阶段法：直肠T2/DWI MR或腹部盆腔CT或PET/CT或PET/MRI；
• 既往未接受过任何直肠癌抗肿瘤治疗，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等；
• ECOG评分：0-1分；
• 能够正常吞咽片剂和胶囊；
• 计划完成新辅助治疗的全过程并进行手术切除；

• 主要器官及骨髓功能基本正常（入组前14天内未使用血液成分或细胞生长因子）：

  1. 血常规：中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；
  2. 国际标准化比值（INR）≤1.5×正常值上限（ULN），活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
  3. 肝功能：总胆红素≤1.5×ULN，ALT/AST≤2.5×ULN；
  4. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；
• 育龄妇女必须在治疗前14天内进行血清妊娠试验，结果为阴性；符合生育能力的患者（男性和女性）必须同意在试验期间和最后一次用药后至少6个月内与其伴侣使用可靠的避孕方法（激素或屏障方法或禁欲等）。

排除标准：

• 既往对任何抗血管生成靶向药物、单克隆抗体任何成分、卡培他滨、奥沙利铂或其他铂类药物有过敏史；
• 术前证据提示远处转移（包括髂孔区淋巴结转移）；IMA根部水平以上主动脉淋巴结和腹膜后淋巴结转移；除明确肝肺转移外，还应排除性质不明的肝肺结节；
• 不完全或完全性肠梗阻的症状；或者术前结肠镜检查可能显示肠腔周长变窄；或者肿瘤太大，肠镜无法穿过肿瘤；
• 目前正在使用免疫抑制剂、全身或可吸收局部激素治疗以达到免疫抑制效果（剂量>10mg/天泼尼松或其他治疗激素），并在入组前2周内继续使用者；
• 首次使用研究药物前4周内接种减毒活疫苗；
• 任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（例如但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症；患有白癜风或儿童哮喘完全缓解的受试者）可以包括没有任何干预的成年期受试者；不能包括需要支气管扩张剂医疗干预的哮喘受试者）；
• 近5年内患有其他恶性肿瘤（不包括经适当治疗临床治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺癌、甲状腺乳头状癌和小肾癌（OS>5年））；
• 先天性或获得性免疫缺陷（如HIV感染者），或活动性肝炎（乙型肝炎：HBsAg阳性且HBV DNA≥104拷贝/ml；丙型肝炎：HCV抗体阳性且HCV RNA>1×103拷贝/ml）；
• 患有不受控制的心脏临床症状或疾病，例如： (1) NYHA 2 级或以上心力衰竭； (2)不稳定型心绞痛； (3) 一年内发生过心肌梗塞； (4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预；
• 患有高血压且通过降压药物治疗无法得到良好控制的（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）；
• 活动性或不受控制的严重感染（≥CTCAE 2级感染）；
• 尿常规提示尿蛋白≥2+，且24小时尿蛋白含量>1.0g；
• 已知遗传性或获得性出血和血栓倾向（如血友病、凝血功能障碍、血小板减少、脾功能亢进等）或正在接受溶栓或抗凝治疗；
• 患者目前患有消化道疾病，如活动性胃和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎，或无法切除的肿瘤导致的活动性出血，或研究者确定的其他可能导致消化道出血或穿孔的情况；
• 入组前3个月内有明显出血倾向或病史的患者（3个月内出血>30 mL、吐血、黑便、直肠出血）、咯血（4周内新鲜血>5 mL），或12 个月内发生血栓栓塞事件（包括中风事件和/或短暂性脑缺血发作）；
• 孕妇（用药前妊娠试验阳性）或哺乳期妇女；
• 根据研究者的判断，受试者可能存在其他可能影响研究结果或导致研究被迫中途停止的情况，如滥用药物、患有严重疾病（包括癫痫等精神疾病）、以及其他可能危及患者安全和依从性的医疗、心理或社会状况。