预防冠状动脉疾病试验 (PRECAD)

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界上最常见的死亡原因，也是世界上大多数死亡的重要原因。 大量数据表明，从生命早期开始维持最佳人群血清低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 有可能降低发生 ASCVD 的风险。 然而，这种早期开始 LDL-C 降低治疗的策略将代表当前基于指南的实践的重大范式转变。 在医学界广泛接受和实施这种方法是获得人群利益所必需的，这需要随机临床试验来证明其益处。 因此，研究人员将开始一项名为 PRECAD 的试验，通过测量亚临床动脉粥样硬化来评估成年早期 LDL-C 的降低情况。

亚临床动脉粥样硬化的重要性已在基于人群的研究中得到证实。 在超过 4,000 名 40-54 岁受试者的队列中，早期动脉粥样硬化进展 (PESA) 研究表明，63% 的无症状参与者出现亚临床动脉粥样硬化，并且随着时间的推移而进展。 在 CAFES-CAVE 研究的 10 年随访中，亚临床动脉粥样硬化与心血管事件相关。 HRP 队列中的 BioImage 研究报告了类似的结果，表明斑块的存在，即使在无症状阶段，也能改善风险重新分类，并且在长期随访中与不良心血管事件独立相关。 因此，证明动脉粥样硬化进展的预防强烈暗示了未来的临床益处。

在没有主要心血管危险因素的情况下，LDL-C，即使在目前被认为正常的水平，也与早期全身动脉粥样硬化的存在和程度独立相关。 这些发现支持更有效地降低 LDL-C 进行一级预防。

多项观察性队列研究表明，心血管疾病的风险随着低密度脂蛋白胆固醇水平升高而增加，与其他危险因素无关，且呈浓度依赖性。 CARDIA 研究纳入了 18-30 岁的成年人，中位随访时间为 16 年，随着 LDL-C 暴露积累的增加，心血管疾病的风险也随之增加。 此外，LDL-C水平可预测通过PESA评分测量的亚临床动脉粥样硬化的进展，而亚临床动脉粥样硬化的进展可预测CHD。 对于全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的复合事件，更新的事件结果在 PESA 评分类别中具有以下分布：无疾病 (n=1,536)，事件数量 = 10 (0.65%)；焦点 (n=875)，事件数量 = 8 (0.91%)；中间 (n=1,112)，事件数 = 13 (1.17%)； 广义 (n=547)，事件数量 = 13 (2.38%)。 这些初步结果虽然尚未发表，但提供了一个基本原理：较高的 PESA 评分预示着较高的临床事件发生率。

在不同的动脉粥样硬化负荷成像评分下，在 BioImage 研究的初步（未发表）数据中也观察到动脉粥样硬化负荷与临床事件发生率之间存在类似的关联。 动脉粥样硬化负担与冠心病事件之间的联系为冠心病提供了一个替代终点，该终点将进展得更快，从而可以进行更短的试验，从而令人信服地评估从成年早期开始维持低LDL-C的一级预防益处。

严格的饮食和积极的生活方式改变与 LDL-C 降低有关，但依从性通常较差。 去年，世界卫生组织将复方避孕药等新策略纳入其基本药物清单，以应对缺乏依从性对患者管理造成的限制，特别是在预防方面。

由于缺乏风险意识，保证年轻人的坚持尤其困难。 因此，应该实施新的策略来保证这些人群的依从性。 Inclisiran 是一种小干扰 RNA，由医疗保健专业人员通过皮下注射每年两次（初始剂量和 3 个月剂量后）给药，可减少肝脏中前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-lexin 9 型 (PCSK9) 的产生，从而降低 LDL-C水平。 这种治疗已被证明是一种安全、有效且在不同人群中具有良好耐受性的治疗方法，并且可能是提高一级预防依从性的绝佳机会。

需要特别关注的人群是家族性高胆固醇血症（FH）患者。 与普通人群相比，杂合子 FH 患者的 LDL-C 高出 2 倍，纯合子家族性高胆固醇血症患者的 LDL-C 高出 4-5 倍。 根据 FH 患者的高基线 LDL-C 水平，单独使用他汀类药物可能无法降低 LDL-C。 Inclisiran 也被证明对接受最大耐受性他汀类药物治疗（联合或不联合依折麦布）的 FH 成人有效。

假设与常规治疗相比，从成年早期（30-50 岁）开始将 LDL-C 维持在 55 mg/dL 以下，除了严格控制其他危险因素外，将减少总动脉粥样硬化负担的进展。