Het onderzoek naar het voorkomen van coronaire hartziekte (PRECAD)

Atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) is de meest voorkomende doodsoorzaak ter wereld en draagt ​​in belangrijke mate bij tot het merendeel van de sterfgevallen in de wereld. Substantiële gegevens suggereren dat het handhaven van een optimaal serum-lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid (LDL-C), dat vroeg in het leven begint, het potentieel heeft om het risico op incidente ASCVD te verlagen. Deze strategie van vroege start van LDL-C-verlagende therapieën zou echter een belangrijke paradigmaverschuiving vertegenwoordigen ten opzichte van de huidige, op richtlijnen gebaseerde praktijk. Voor een brede acceptatie en implementatie van deze aanpak in de medische gemeenschap, die nodig is om een ​​bevolkingsvoordeel te behalen, is een gerandomiseerde klinische proef nodig die het voordeel aantoont. Zo zullen de onderzoekers beginnen met een proef, PRECAD, die de LDL-C-verlaging in de vroege volwassen jaren evalueert door metingen van subklinische atherosclerose.

De betekenis van subklinische atherosclerose is vastgesteld in populatiegebaseerde onderzoeken. In een cohort van >4.000 proefpersonen tussen 40 en 54 jaar toonde het PESA-onderzoek (Progressie van vroege atherosclerose) aan dat 63% van de asymptomatische deelnemers subklinische atherosclerose vertoonde, en dat deze met de tijd verergert. Subklinische atherosclerose werd in verband gebracht met cardiovasculaire voorvallen gedurende 10 jaar follow-up in de CAFES-CAVE-studie. Soortgelijke bevindingen uit het BioImage-onderzoek in het HRP-cohort hebben aangetoond dat de aanwezigheid van plaque, zelfs in asymptomatische fasen, de risicoherclassificatie verbeterde en onafhankelijk geassocieerd was met ongunstige cardiovasculaire voorvallen tijdens de follow-up op lange termijn. Het aantonen van preventie van de progressie van atherosclerose suggereert dus sterk toekomstig klinisch voordeel.

LDL-C is, zelfs op niveaus die momenteel als normaal worden beschouwd, onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid en omvang van vroege systemische atherosclerose bij afwezigheid van belangrijke cardiovasculaire risicofactoren. Deze bevindingen ondersteunen een effectievere LDL-C-verlaging voor primaire preventie.

Onderzoek uit meerdere observationele cohortstudies heeft aangetoond dat het risico op hart- en vaatziekten toeneemt bij verhoogde blootstelling aan verhoogd LDL-C, onafhankelijk van andere risicofactoren, op een concentratieafhankelijke manier. In de CARDIA-studie, waaraan volwassenen van 18 tot 30 jaar deelnamen met een mediane follow-up van 16 jaar, nam het risico op incidentele hart- en vaatziekten toe naarmate de accumulatie van blootstelling aan LDL-C toenam. Verder voorspelt het LDL-C-niveau de progressie van subklinische atherosclerose gemeten aan de hand van de PESA-score, en de progressie van subklinische atherosclerose voorspelt CHZ. Voor het samengestelde voorval van overlijden door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte, hebben de bijgewerkte uitkomsten van het voorval de volgende verdeling over de PESA-scorecategorieën: geen ziekte (n=1.536), aantal voorvallen = 10 (0,65%); focaal (n=875), aantal gebeurtenissen = 8 (0,91%); gemiddeld (n=1.112), aantal gebeurtenissen = 13 (1,17%); gegeneraliseerd (n=547), aantal gebeurtenissen = 13 (2,38%). Deze voorlopige resultaten, hoewel niet gepubliceerd, bieden de grondgedachte dat een hogere PESA-score een hoger aantal klinische gebeurtenissen voorspelt.

Bij een andere beeldvormingsscore van de atheroscleroselast is een vergelijkbaar verband tussen de atheroscleroselast en het aantal klinische voorvallen ook waargenomen in de voorlopige (niet-gepubliceerde) gegevens van de BioImage Study. Het verband tussen de atheroscleroselast en incidentele CHD biedt een surrogaat eindpunt voor CHD dat sneller zal evolueren, waardoor een veel korter onderzoek mogelijk wordt dat op overtuigende wijze het primaire preventievoordeel zal beoordelen van het handhaven van een laag LDL-C vanaf vroeg in het volwassen leven.

Een strikt dieet en agressieve levensstijlveranderingen worden in verband gebracht met LDL-C-verlaging, maar de therapietrouw is over het algemeen slecht. Het afgelopen jaar heeft de Wereldgezondheidsorganisatie nieuwe strategieën, zoals de polypil, in haar lijst van essentiële medicijnen opgenomen, als reactie op de beperking die een gebrek aan therapietrouw met zich meebrengt voor de behandeling van patiënten, vooral op het gebied van preventie.

Het is bijzonder moeilijk om de therapietrouw bij jonge populaties te garanderen vanwege het ontbreken van risicobewustzijn. Er moeten dus nieuwe strategieën worden geïmplementeerd om de therapietrouw in deze subgroepen van de bevolking te garanderen. Inclisiran is een klein interfererend RNA dat tweemaal per jaar (na de initiële dosis en de dosis na drie maanden) wordt toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg via subcutane injectie en dat de productie van proproteïne convertase subtilisine-lexine type 9 (PCSK9) in de lever verlaagt tot een laag LDL-C. niveaus. Het is aangetoond dat deze behandeling veilig, effectief is en goed wordt verdragen door een diverse populatie, en zou een geweldige kans kunnen zijn om de therapietrouw in de setting van primaire preventie te vergroten.

Een populatie die speciale aandacht behoeft, zijn patiënten met familiale hypercholesterolemie (FH). LDL-C is 2 keer hoger bij patiënten met heterozygote FH en 4-5 keer hoger bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie vergeleken met de algemene bevolking. Gebaseerd op de hoge baseline-LDL-C-waarden bij FH-patiënten, kan het zijn dat verlaging van LDL-C niet wordt bereikt met alleen statines. Inclisiran is ook effectief gebleken bij volwassenen met FH die worden behandeld met maximaal verdraagbare statinetherapie, met of zonder ezetimibe.

De hypothese is dat, vergeleken met de gebruikelijke zorg, het handhaven van een LDL-C lager dan 55 mg/dl, beginnend in de vroege volwassen jaren (30-50 jaar), naast een strikte controle van andere risicofactoren, de progressie van de totale atheroscleroselast zal verminderen. .