Badanie dotyczące zapobiegania chorobie wieńcowej (PRECAD)

Miażdżycowa choroba układu krążenia (ASCVD) jest najczęstszą przyczyną zgonów na świecie i w istotny sposób przyczynia się do większości zgonów na świecie. Istotne dane sugerują, że utrzymywanie optymalnego poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C w surowicy) w populacji, począwszy od wczesnych lat życia, może zmniejszyć ryzyko wystąpienia ASCVD. Jednakże ta strategia polegająca na wczesnym rozpoczynaniu terapii obniżających stężenie LDL-C oznaczałaby zasadniczą zmianę paradygmatu w stosunku do obecnej praktyki opartej na wytycznych. Powszechna akceptacja i wdrożenie tego podejścia w środowisku medycznym, niezbędne do uzyskania korzyści dla populacji, będzie wymagało randomizowanego badania klinicznego wykazującego korzyści. W związku z tym badacze rozpoczną badanie PRECAD, które będzie oceniać obniżenie poziomu LDL-C we wczesnych latach dorosłości poprzez pomiary subklinicznej miażdżycy.

Znaczenie subklinicznej miażdżycy zostało potwierdzone w badaniach populacyjnych. W kohorcie >4000 pacjentów w wieku od 40 do 54 lat badanie Progress of Early Atherosclerosis (PESA) wykazało, że u 63% bezobjawowych uczestników wystąpiła subkliniczna miażdżyca, która postępuje z czasem. W badaniu CAFES-CAVE po 10 latach obserwacji powiązano subkliniczną miażdżycę ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Podobne wyniki uzyskano w badaniu BioImage w kohorcie HRP, które wykazało, że obecność płytki nazębnej, nawet w fazach bezobjawowych, poprawiała reklasyfikację ryzyka i była niezależnie powiązana z niekorzystnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w długoterminowej obserwacji. Zatem wykazanie zapobiegania postępowi miażdżycy silnie sugeruje przyszłe korzyści kliniczne.

LDL-C, nawet na poziomach obecnie uznawanych za prawidłowe, jest niezależnie powiązany z obecnością i stopniem wczesnej miażdżycy układowej przy braku głównych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Odkrycia te potwierdzają skuteczniejsze obniżanie stężenia LDL-C w profilaktyce pierwotnej.

Badania przeprowadzone w wielu obserwacyjnych badaniach kohortowych wykazały, że ryzyko chorób sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększoną ekspozycją na podwyższony poziom LDL-C, niezależnie od innych czynników ryzyka, w sposób zależny od stężenia. W badaniu CARDIA, do którego włączono osoby dorosłe w wieku 18–30 lat, a okres obserwacji wynosił średnio 16 lat, ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych wzrosło wraz ze wzrostem kumulacji ekspozycji na LDL-C. Co więcej, poziom LDL-C przewiduje postęp subklinicznej miażdżycy mierzonej w skali PESA, a subkliniczny postęp miażdżycy przewiduje CHD. W przypadku złożonego zdarzenia obejmującego zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar niezakończony zgonem, zaktualizowane wyniki zdarzeń mają następujący rozkład według kategorii punktacji PESA: brak choroby (n=1536), liczba zdarzeń = 10 (0,65%); ogniskowa (n=875), liczba zdarzeń = 8 (0,91%); pośredni (n=1112), liczba zdarzeń = 13 (1,17%); uogólnione (n=547), liczba zdarzeń = 13 (2,38%). Te wstępne wyniki, choć nieopublikowane, uzasadniają, że wyższy wynik PESA oznacza wyższy odsetek zdarzeń klinicznych.

Przy różnej punktacji obrazowania obciążenia miażdżycą, we wstępnych (niepublikowanych) danych z badania BioImage zaobserwowano również podobny związek między obciążeniem miażdżycą a częstością zdarzeń klinicznych. Związek między obciążeniem miażdżycą a występowaniem choroby wieńcowej stanowi zastępczy punkt końcowy dla choroby wieńcowej, która będzie postępowała wcześniej, co pozwala na przeprowadzenie znacznie krótszego badania, które w przekonujący sposób oceni korzyści z pierwotnej profilaktyki, polegające na utrzymaniu niskiego stężenia LDL-C od początku dorosłego życia.

Rygorystyczna dieta i agresywne zmiany stylu życia wiążą się z redukcją LDL-C, ale przestrzeganie zaleceń jest na ogół słabe. W zeszłym roku Światowa Organizacja Zdrowia umieściła nowe strategie, takie jak polipigułka, na swojej liście leków podstawowych w odpowiedzi na ograniczenia, jakie brak przestrzegania zasad nakłada na leczenie pacjentów, zwłaszcza w zakresie profilaktyki.

Szczególnie trudne jest zagwarantowanie przestrzegania zaleceń wśród młodych populacji ze względu na brak świadomości ryzyka. Należy zatem wdrożyć nowe strategie, aby zagwarantować przyłączenie się tych podgrup populacji. Inclisiran to mały interferujący RNA podawany dwa razy w roku (po dawce początkowej i dawce 3-miesięcznej) przez pracownika służby zdrowia we wstrzyknięciu podskórnym, który zmniejsza wytwarzanie konwertazy probiałkowej subtylizyny-leksyny typu 9 (PCSK9) w wątrobie do niskiego poziomu LDL-C poziomy. Wykazano, że leczenie to jest bezpieczne, skuteczne i dobrze tolerowane w zróżnicowanej populacji i może stanowić doskonałą okazję do zwiększenia przestrzegania zaleceń w ramach profilaktyki pierwotnej.

Populacją wymagającą szczególnej uwagi są pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną (FH). Poziom LDL-C jest 2 razy wyższy u pacjentów z heterozygotyczną FH i 4–5 razy wyższy u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w porównaniu z populacją ogólną. Biorąc pod uwagę wysokie wyjściowe stężenie LDL-C u pacjentów z FH, obniżenie stężenia LDL-C może nie zostać osiągnięte przy stosowaniu samych statyn. Wykazano również skuteczność inklisiranu u dorosłych z FH leczonych maksymalnie tolerowaną terapią statynami z ezetimibem lub bez niego.

Hipoteza jest taka, że ​​w porównaniu ze zwykłą opieką, utrzymanie poziomu LDL-C poniżej 55 mg/dl, począwszy od wczesnych lat dorosłości (30-50 lat), w połączeniu ze ścisłą kontrolą innych czynników ryzyka, zmniejszy postęp całkowitego obciążenia miażdżycą .