Forsøget om forebyggelse af koronararteriesygdom (PRECAD)

Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) er den mest almindelige dødsårsag i verden og bidrager væsentligt til størstedelen af ​​verdens dødsfald. Væsentlige data tyder på, at opretholdelse af optimal populationsserum low density lipoprotein kolesterol (LDL-C), startende tidligt i livet, har potentialet til at sænke risikoen for hændelig ASCVD. Denne strategi med tidlig initiering af LDL-C-sænkende behandlinger ville imidlertid repræsentere et stort paradigmeskift fra den nuværende retningslinjebaserede praksis. Udbredt accept og implementering af denne tilgang i det medicinske samfund, der er nødvendig for at opnå en befolkningsmæssig fordel, vil kræve et randomiseret klinisk forsøg, der viser fordele. Således vil forskerne påbegynde et forsøg, PRECAD, der evaluerer LDL-C-sænkning i de tidlige voksenår gennem målinger af subklinisk åreforkalkning.

Betydningen af ​​subklinisk aterosklerose er blevet fastslået i populationsbaserede undersøgelser. I en kohorte på >4.000 forsøgspersoner mellem 40-54 år viste Progression of Early Atherosclerosis (PESA) undersøgelsen, at 63 % af de asymptomatiske deltagere præsenterede subklinisk åreforkalkning, og at den udvikler sig med tiden. Subklinisk åreforkalkning var forbundet med kardiovaskulære hændelser under 10 års opfølgning i CAFES-CAVE-studiet. Lignende resultater blev rapporteret fra BioImage-studiet i HRP-kohorten har vist, at tilstedeværelsen af ​​plak, selv i asymptomatiske faser, forbedrede risikoomklassificeringen og var uafhængigt forbundet med uønskede kardiovaskulære hændelser i langtidsopfølgning. Derfor tyder påvisning af forebyggelse af ateroskleroseprogression stærkt for fremtidig klinisk fordel.

LDL-C, selv ved niveauer, der i øjeblikket anses for normale, er uafhængigt forbundet med tilstedeværelsen og omfanget af tidlig systemisk aterosklerose i fravær af store kardiovaskulære risikofaktorer. Disse resultater understøtter mere effektiv LDL-C-sænkning til primær forebyggelse.

Forskning fra flere observationelle kohortestudier har vist, at risikoen for hjerte-kar-sygdomme stiger med øget eksponering for forhøjet LDL-C, uafhængigt af andre risikofaktorer, på en koncentrationsafhængig måde. I CARDIA-studiet, som inkluderede voksne i alderen 18-30 år med en median 16-års opfølgning, steg risikoen for hændelige hjertekarsygdomme, efterhånden som akkumulering af eksponering for LDL-C steg. Yderligere forudsiger LDL-C-niveau progression af subklinisk åreforkalkning målt ved PESA-score, og subklinisk ateroskleroseprogression forudsiger CHD. For den sammensatte hændelse af dødsfald af alle årsager, ikke-dødelig myokardieinfarkt eller ikke-dødelig slagtilfælde har de opdaterede hændelsesresultater følgende fordeling på tværs af PESA-scorekategorier: ingen sygdom (n=1.536), antal hændelser = 10 (0,65 %); fokal (n=875), antal hændelser = 8 (0,91%); mellemliggende (n=1.112), antal hændelser = 13 (1,17%); generaliseret (n=547), antal hændelser = 13 (2,38%). Disse foreløbige resultater, selvom de er upublicerede, giver en begrundelse for, at højere PESA-score varsler en højere klinisk hændelsesrate.

Under en anden billeddannelsesscore for åreforkalkningsbyrde er en lignende sammenhæng mellem åreforkalkningsbyrde og klinisk hændelsesrate også blevet observeret i de foreløbige (upublicerede) data fra BioImage-studiet. Forbindelsen mellem åreforkalkningsbyrden og hændelig CHD tilbyder et surrogat-endepunkt for CHD, der vil udvikle sig hurtigere, hvilket muliggør et meget kortere forsøg, der overbevisende vil vurdere den primære forebyggelsesfordel ved at opretholde lav LDL-C begyndende tidligt i voksenlivet.

Streng diæt og aggressive livsstilsændringer er forbundet med LDL-C-reduktion, men overholdelse er generelt dårlig. I det sidste år har Verdenssundhedsorganisationen inkluderet nye strategier såsom polypillen på sin liste over essentielle lægemidler som reaktion på den begrænsning, som manglende overholdelse sætter i behandlingen af ​​patienter, især i forhold til forebyggelse.

Særligt vanskeligt er det at garantere tilslutning i unge befolkninger på grund af fraværet af risikobevidsthed. Der bør således implementeres nye strategier for at sikre tilslutning i disse befolkningsundergrupper. Inclisiran er et lille interfererende RNA administreret to gange årligt (efter de indledende og 3-måneders doser) af en sundhedspersonale via subkutan injektion, der nedsætter produktionen af ​​proprotein convertase subtilisin-lexin type 9 (PCSK9) i leveren til lavt LDL-C niveauer. Denne behandling har vist sig at være en sikker, effektiv og veltolereret i en mangfoldig befolkning og kan repræsentere en stor mulighed for at øge efterlevelsen i rammerne af primær forebyggelse.

En population, der kræver særlig opmærksomhed, er patienter med familiær hyperkolesterolæmi (FH). LDL-C er 2 gange højere hos patienter med heterozygot FH og 4-5 gange højere hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi sammenlignet med den generelle befolkning. Baseret på de høje baseline LDL-C-niveauer hos FH-patienter kan sænkning af LDL-C muligvis ikke opnås med statiner alene. Inclisiran har også vist sig effektivt hos voksne med FH, der behandles med maksimalt tolereret statinbehandling med eller uden ezetimibe.

Hypotesen er, at sammenlignet med sædvanlig pleje vil opretholdelse af LDL-C under 55 mg/dL, begyndende i de tidlige voksne år (30-50 år), foruden en streng kontrol af andre risikofaktorer, reducere progressionen af ​​total åreforkalkningsbyrde .