Forsøket mot koronararteriesykdom (PRECAD)

Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) er den vanligste dødsårsaken i verden og bidrar viktig til de fleste dødsfall i verden. Betydelige data tyder på at opprettholdelse av optimal populasjonsserum lavdensitet lipoproteinkolesterol (LDL-C), som starter tidlig i livet, har potensial til å redusere risikoen for ASCVD. Imidlertid vil denne strategien med tidlig oppstart av LDL-C-senkende terapier representere et stort paradigmeskifte fra dagens retningslinjebaserte praksis. Utbredt aksept og implementering av denne tilnærmingen i det medisinske miljøet som er nødvendig for å oppnå en befolkningsfordel, vil kreve en randomisert klinisk studie som viser fordeler. Dermed vil forskerne starte en studie, PRECAD, som evaluerer LDL-C-senking i de tidlige voksenårene gjennom målinger av subklinisk aterosklerose.

Betydningen av subklinisk aterosklerose er fastslått i populasjonsbaserte studier. I en kohort på >4000 forsøkspersoner mellom 40-54 år viste Progression of Early Atherosclerosis (PESA) studien at 63 % av de asymptomatiske deltakerne presenterte subklinisk aterosklerose, og at den utvikler seg over tid. Subklinisk aterosklerose var assosiert med kardiovaskulære hendelser under 10 års oppfølging i CAFES-CAVE-studien. Lignende funn ble rapportert fra BioImage-studien i HRP-kohorten har vist at tilstedeværelse av plakk, selv i asymptomatiske faser, forbedret risikoreklassifisering og var uavhengig assosiert med uønskede kardiovaskulære hendelser i langtidsoppfølging. Å demonstrere forebygging av ateroskleroseprogresjon tyder derfor sterkt på fremtidig klinisk fordel.

LDL-C, selv ved nivåer som for øyeblikket anses som normale, er uavhengig assosiert med tilstedeværelsen og omfanget av tidlig systemisk aterosklerose i fravær av store kardiovaskulære risikofaktorer. Disse funnene støtter mer effektiv LDL-C-senking for primær forebygging.

Forskning fra flere observasjonskohortstudier har vist at risikoen for kardiovaskulær sykdom øker med økt eksponering for forhøyet LDL-C, uavhengig av andre risikofaktorer, på en konsentrasjonsavhengig måte. I CARDIA-studien, som inkluderte voksne i alderen 18-30 år med en median 16-års oppfølging, økte risikoen for hjerte- og karsykdommer etter hvert som akkumulering av eksponering for LDL-C økte. Videre predikerer LDL-C-nivå progresjon av subklinisk aterosklerose målt ved PESA-score, og subklinisk ateroskleroseprogresjon forutsier CHD. For den sammensatte hendelsen av dødsfall av alle årsaker, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller ikke-dødelig hjerneslag, har de oppdaterte hendelsesutfallene følgende fordeling over PESA-skårekategorier: ingen sykdom (n=1536), antall hendelser = 10 (0,65 %); fokal (n=875), antall hendelser = 8 (0,91 %); mellomliggende (n=1112), antall hendelser = 13 (1,17%); generalisert (n=547), antall hendelser = 13 (2,38%). Disse foreløpige resultatene, selv om de er upubliserte, gir en begrunnelse for at høyere PESA-score gir en høyere klinisk hendelsesrate.

Under en annen avbildningsscore for aterosklerosebelastning, har en lignende sammenheng mellom aterosklerosebelastning og klinisk hendelsesrate også blitt observert i de foreløpige (upubliserte) dataene fra BioImage-studien. Sammenhengen mellom aterosklerosebyrden og hendelses-CHD tilbyr et surrogatendepunkt for CHD som vil utvikle seg raskere, noe som tillater en mye kortere studie som overbevisende vil vurdere den primære forebyggingsfordelen ved å opprettholde lav LDL-C som starter tidlig i voksenlivet.

Strengt kosthold og aggressive livsstilsendringer er assosiert med LDL-C-reduksjon, men etterlevelsen er generelt dårlig. Det siste året har Verdens helseorganisasjon inkludert nye strategier som polypillen i sin liste over essensielle medisiner, som svar på begrensningene som mangel på etterlevelse setter på behandling av pasienter, spesielt når det gjelder forebygging.

Spesielt vanskelig er det å garantere tilslutning i unge befolkninger på grunn av fraværet av risikobevissthet. Derfor bør nye strategier implementeres for å garantere tilslutning i disse befolkningsundergruppene. Inclisiran er et lite forstyrrende RNA administrert to ganger årlig (etter de første og 3-måneders dosene) av en helsepersonell via subkutan injeksjon som reduserer produksjonen av proprotein convertase subtilisin-lexin type 9 (PCSK9) i leveren til lav LDL-C nivåer. Denne behandlingen har vist seg å være trygg, effektiv og godt tolerert i en mangfoldig populasjon, og kan representere en flott mulighet til å øke etterlevelsen ved primærforebygging.

En populasjon som krever spesiell oppmerksomhet er pasienter med familiær hyperkolesterolemi (FH). LDL-C er 2 ganger høyere hos pasienter med heterozygot FH, og 4-5 ganger høyere hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi sammenlignet med befolkningen generelt. Basert på de høye baseline LDL-C-nivåene hos FH-pasienter, kan det hende at reduksjon av LDL-C ikke oppnås med statiner alene. Inclisiran har også vist seg effektivt hos voksne med FH som behandles med maksimalt tolerert statinbehandling med eller uten ezetimib.

Hypotesen er at sammenlignet med vanlig pleie, vil opprettholdelse av LDL-C under 55 mg/dL, som starter i de tidlige voksenårene (30-50 år), i tillegg til en streng kontroll av andre risikofaktorer, redusere progresjonen av total åreforkalkningsbelastning .