Försöket mot kranskärlssjukdom (PRECAD)

Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD) är den vanligaste dödsorsaken i världen och bidrar i hög grad till majoriteten av världens dödsfall. Betydande data tyder på att bibehållande av optimalt lågdensitetslipoproteinkolesterol för populationsserum (LDL-C), med början tidigt i livet, har potential att minska risken för incident ASCVD. Denna strategi med tidig inledande av LDL-C-sänkande behandlingar skulle dock representera ett stort paradigmskifte från nuvarande riktlinjebaserad praxis. Utbredd acceptans och implementering av detta tillvägagångssätt inom det medicinska samfundet som är nödvändigt för att få en befolkningsfördel kommer att kräva en randomiserad klinisk prövning som visar fördelen. Således kommer forskarna att påbörja ett försök, PRECAD, som utvärderar LDL-C-sänkning i de tidiga vuxna åren genom mätningar av subklinisk åderförkalkning.

Betydelsen av subklinisk ateroskleros har fastställts i populationsbaserade studier. I en kohort på >4 000 försökspersoner mellan 40-54 år visade studien Progression of Early Aterosclerosis (PESA) att 63 % av de asymptomatiska deltagarna uppvisade subklinisk ateroskleros, och att den fortskrider med tiden. Subklinisk ateroskleros associerades med kardiovaskulära händelser under 10 års uppföljning i CAFES-CAVE-studien. Liknande fynd rapporterades från BioImage-studien i HRP-kohorten har visat att förekomst av plack, även i asymtomatiska faser, förbättrade riskomklassificeringen och var oberoende associerad med negativa kardiovaskulära händelser vid långtidsuppföljning. Att demonstrera förebyggande av aterosklerosprogression tyder därför starkt på framtida kliniska fördelar.

LDL-C, även vid nivåer som för närvarande anses normala, är oberoende associerad med förekomsten och omfattningen av tidig systemisk ateroskleros i frånvaro av stora kardiovaskulära riskfaktorer. Dessa fynd stöder mer effektiv LDL-C-sänkning för primär prevention.

Forskning från flera observationskohortstudier har visat att risken för hjärt-kärlsjukdom ökar med ökad exponering för förhöjt LDL-C, oberoende av andra riskfaktorer, på ett koncentrationsberoende sätt. I CARDIA-studien, som inkluderade vuxna i åldrarna 18-30 år med en medianuppföljning på 16 år, ökade risken för incidenter av hjärt-kärlsjukdomar när ackumuleringen av exponering för LDL-C ökade. Vidare förutsäger LDL-C-nivå progression av subklinisk ateroskleros mätt med PESA-poängen, och subklinisk aterosklerosprogression förutsäger CHD. För den sammansatta händelsen dödsfall av alla orsaker, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-dödlig stroke, har de uppdaterade händelseutfallen följande fördelning över PESA-poängkategorier: ingen sjukdom (n=1 536), antal händelser = 10 (0,65 %); fokal (n=875), antal händelser = 8 (0,91%); mellanliggande (n=1 112), antal händelser = 13 (1,17%); generaliserade (n=547), antal händelser = 13 (2,38%). Dessa preliminära resultat, även om de är opublicerade, ger ett skäl till att högre PESA-poäng ger en högre klinisk händelsefrekvens.

Under en annan avbildningspoäng för åderförkalkningsbörda har ett liknande samband mellan åderförkalkningsbelastning och klinisk händelsefrekvens också observerats i de preliminära (opublicerade) data från BioImage-studien. Kopplingen mellan åderförkalkningsbördan och incident CHD erbjuder ett surrogat endpoint för CHD som kommer att utvecklas snabbare, vilket möjliggör en mycket kortare studie som på ett övertygande sätt kommer att bedöma den primära förebyggande fördelen med att bibehålla lågt LDL-C med början tidigt i vuxenlivet.

Strikt diet och aggressiva livsstilsförändringar är förknippade med LDL-C-reduktion, men följsamheten är i allmänhet dålig. Under det senaste året har Världshälsoorganisationen inkluderat nya strategier som polypiller i sin lista över viktiga läkemedel, som svar på den begränsning som bristande efterlevnad sätter på behandlingen av patienter, särskilt när det gäller förebyggande åtgärder.

Särskilt svårt är det att garantera anslutning hos unga befolkningar på grund av frånvaron av riskmedvetenhet. Därför bör nya strategier implementeras för att garantera att dessa befolkningsundergrupper följs. Inclisiran är ett litet störande RNA som administreras två gånger om året (efter de initiala och 3-månadersdoserna) av en sjukvårdspersonal via subkutan injektion som minskar produktionen av proproteinkonvertas subtilisin-lexin typ 9 (PCSK9) i levern till lågt LDL-C nivåer. Denna behandling har visat sig vara en säker, effektiv och väl tolererad i en mångfaldig befolkning och kan utgöra en stor möjlighet att öka efterlevnaden vid primärprevention.

En population som kräver särskild uppmärksamhet är patienter med familjär hyperkolesterolemi (FH). LDL-C är 2 gånger högre hos patienter med heterozygot FH och 4-5 gånger högre hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi jämfört med den allmänna befolkningen. Baserat på de höga utgångsnivåerna av LDL-C hos FH-patienter, kan sänkning av LDL-C inte uppnås med enbart statiner. Inclisiran har också visat sig vara effektivt hos vuxna med FH som behandlas med maximalt tolererad statinbehandling med eller utan ezetimib.

Hypotesen är att jämfört med vanlig vård kommer att bibehålla LDL-C under 55 mg/dL, med början i de tidiga vuxna åren (30-50 år), förutom en strikt kontroll av andra riskfaktorer, minska progressionen av total åderförkalkningsbörda .