Lo studio sulla prevenzione della malattia coronarica (PRECAD)

La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è la causa di morte più comune nel mondo e contribuisce in modo significativo alla maggior parte dei decessi nel mondo. Dati sostanziali suggeriscono che il mantenimento di un livello ottimale di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nel siero della popolazione, a partire dai primi anni di vita, ha il potenziale di ridurre il rischio di ASCVD incidente. Tuttavia, questa strategia di inizio precoce delle terapie per ridurre il colesterolo LDL rappresenterebbe un importante cambiamento di paradigma rispetto all’attuale pratica basata sulle linee guida. L’ampia accettazione e implementazione di questo approccio nella comunità medica, necessaria per ottenere un beneficio per la popolazione, richiederà uno studio clinico randomizzato che dimostri il beneficio. Pertanto, i ricercatori avvieranno uno studio, PRECAD, che valuta l’abbassamento del colesterolo LDL nei primi anni dell’adulto attraverso misurazioni dell’aterosclerosi subclinica.

Il significato dell’aterosclerosi subclinica è stato stabilito in studi basati sulla popolazione. In una coorte di oltre 4.000 soggetti di età compresa tra 40 e 54 anni, lo studio Progression of Early Atherosclerosis (PESA) ha mostrato che il 63% dei partecipanti asintomatici presentava aterosclerosi subclinica e che progrediva con il tempo. Nello studio CAFES-CAVE l’aterosclerosi subclinica è stata associata ad eventi cardiovascolari durante i 10 anni di follow-up. Risultati simili sono stati riportati dallo studio BioImage nella coorte HRP e hanno dimostrato che la presenza di placca, anche in fasi asintomatiche, ha migliorato la riclassificazione del rischio ed è stata associata in modo indipendente a eventi cardiovascolari avversi nel follow-up a lungo termine. Pertanto, dimostrare la prevenzione della progressione dell’aterosclerosi è fortemente indicativo di futuri benefici clinici.

Il colesterolo LDL, anche a livelli attualmente considerati normali, è indipendentemente associato alla presenza e all’entità dell’aterosclerosi sistemica precoce in assenza di importanti fattori di rischio cardiovascolare. Questi risultati supportano una riduzione più efficace del colesterolo LDL per la prevenzione primaria.

La ricerca derivante da molteplici studi osservazionali di coorte ha dimostrato che il rischio di malattie cardiovascolari aumenta con una maggiore esposizione a livelli elevati di colesterolo LDL, indipendentemente da altri fattori di rischio, in modo concentrazione-dipendente. Nello studio CARDIA, che ha arruolato adulti di età compresa tra 18 e 30 anni con un follow-up mediano di 16 anni, il rischio incidente di malattie cardiovascolari è aumentato con l’aumento dell’accumulo di esposizione al C-LDL. Inoltre, il livello di LDL-C predice la progressione dell’aterosclerosi subclinica misurata dal punteggio PESA, e la progressione dell’aterosclerosi subclinica predice la CHD. Per l'evento composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, gli esiti degli eventi aggiornati hanno la seguente distribuzione tra le categorie di punteggio PESA: nessuna malattia (n = 1.536), numero di eventi = 10 (0,65%); focale (n=875), numero di eventi = 8 (0,91%); intermedio (n=1.112), numero di eventi = 13 (1,17%); generalizzato (n=547), numero eventi = 13 (2,38%). Questi risultati preliminari, sebbene non pubblicati, forniscono la motivazione secondo cui un punteggio PESA più elevato fa presagire un tasso di eventi clinici più elevato.

Con un diverso punteggio di imaging del carico di aterosclerosi, un'associazione simile tra carico di aterosclerosi e tasso di eventi clinici è stata osservata anche nei dati preliminari (non pubblicati) dello studio BioImage. La connessione tra il carico di aterosclerosi e la malattia coronarica incidente offre un endpoint surrogato per la malattia coronarica che progredirà prima, consentendo uno studio molto più breve che valuterà in modo convincente il beneficio in prevenzione primaria derivante dal mantenimento di bassi livelli di colesterolo LDL a partire dall’inizio della vita adulta.

Una dieta rigorosa e cambiamenti aggressivi dello stile di vita sono associati alla riduzione del colesterolo LDL, ma l’adesione è generalmente scarsa. Nell’ultimo anno, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha incluso nuove strategie come la polipillola nella sua lista dei farmaci essenziali, in risposta alla limitazione che la mancanza di aderenza pone nella gestione dei pazienti, in particolare nel contesto della prevenzione.

Particolarmente difficile è garantire l’adesione alle popolazioni giovani a causa dell’assenza di consapevolezza del rischio. Pertanto, dovrebbero essere implementate nuove strategie per garantire l’adesione in questi sottogruppi di popolazione. Inclisiran è un piccolo RNA interferente somministrato due volte all'anno (dopo la dose iniziale e quella di 3 mesi) da un operatore sanitario tramite iniezione sottocutanea che riduce la produzione di proproteina convertasi subtilisina-lexina di tipo 9 (PCSK9) nel fegato fino a ridurre il C-LDL. livelli. Questo trattamento si è dimostrato sicuro, efficace e ben tollerato in una popolazione diversificata e potrebbe rappresentare una grande opportunità per aumentare l’aderenza al trattamento nel contesto della prevenzione primaria.

Una popolazione che richiede particolare attenzione è quella dei pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH). Il colesterolo LDL è 2 volte più alto nei pazienti con FH eterozigote e 4-5 volte più alto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote rispetto alla popolazione generale. Sulla base degli elevati livelli basali di C-LDL nei pazienti con FH, la riduzione del C-LDL potrebbe non essere ottenuta con le sole statine. Inclisiran si è dimostrato efficace anche negli adulti affetti da FH trattati con la terapia con statine massimamente tollerata con o senza ezetimibe.

L’ipotesi è che, rispetto alle cure abituali, il mantenimento del colesterolo LDL al di sotto di 55 mg/dL, a partire dai primi anni dell’adulto (30-50 anni), oltre a uno stretto controllo di altri fattori di rischio, ridurrà la progressione del carico totale di aterosclerosi .