L'essai de prévention de la maladie coronarienne (PRECAD)

Les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD) sont la cause de décès la plus fréquente dans le monde et contribuent de manière importante à la majorité des décès dans le monde. Des données substantielles suggèrent que le maintien d'un taux sérique optimal de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), dès le début de la vie, a le potentiel de réduire le risque d'incident d'ASCVD. Cependant, cette stratégie de mise en route précoce de traitements réduisant le LDL-C représenterait un changement de paradigme majeur par rapport à la pratique actuelle basée sur les lignes directrices. L'acceptation généralisée et la mise en œuvre de cette approche dans la communauté médicale, nécessaires pour obtenir un bénéfice pour la population, nécessiteront un essai clinique randomisé démontrant les avantages. Ainsi, les chercheurs lanceront un essai, PRECAD, qui évalue la réduction du LDL-C au cours des premières années adultes grâce à des mesures de l'athérosclérose subclinique.

L'importance de l'athérosclérose subclinique a été établie dans des études de population. Dans une cohorte de plus de 4 000 sujets âgés de 40 à 54 ans, l'étude Progression of Early Atherosclerosis (PESA) a montré que 63 % des participants asymptomatiques présentaient une athérosclérose subclinique et que celle-ci progressait avec le temps. L'athérosclérose subclinique a été associée à des événements cardiovasculaires au cours d'un suivi de 10 ans dans l'étude CAFES-CAVE. Des résultats similaires ont été rapportés dans l'étude BioImage dans la cohorte HRP, qui ont montré que la présence de plaque, même dans les phases asymptomatiques, améliorait la reclassification du risque et était indépendamment associée à des événements cardiovasculaires indésirables lors du suivi à long terme. Par conséquent, démontrer la prévention de la progression de l’athérosclérose suggère fortement un bénéfice clinique futur.

Le LDL-C, même à des niveaux actuellement considérés comme normaux, est associé de manière indépendante à la présence et à l’étendue d’une athérosclérose systémique précoce en l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire majeurs. Ces résultats soutiennent une réduction plus efficace du LDL-C pour la prévention primaire.

Des recherches issues de plusieurs études de cohorte observationnelles ont montré que le risque de maladie cardiovasculaire augmente avec une exposition accrue à un taux élevé de LDL-C, indépendamment des autres facteurs de risque, de manière dépendante de la concentration. Dans l'étude CARDIA, menée auprès d'adultes âgés de 18 à 30 ans avec un suivi médian de 16 ans, le risque incident de maladie cardiovasculaire augmentait à mesure que l'accumulation d'exposition au LDL-C augmentait. De plus, le niveau de LDL-C prédit la progression de l'athérosclérose subclinique mesurée par le score PESA, et la progression de l'athérosclérose subclinique prédit la coronaropathie. Pour l'événement composite de décès toutes causes confondues, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'accident vasculaire cérébral non mortel, les résultats d'événements mis à jour ont la répartition suivante dans les catégories de score PESA : aucune maladie (n = 1 536), nombre d'événements = 10 (0,65 %) ; focal (n = 875), nombre d'événements = 8 (0,91 %) ; intermédiaire (n = 1 112), nombre d'événements = 13 (1,17 %) ; généralisé (n = 547), nombre d'événements = 13 (2,38 %). Ces résultats préliminaires, bien que non publiés, suggèrent qu'un score PESA plus élevé laisse présager un taux d'événements cliniques plus élevé.

Sous un score d'imagerie différent du fardeau de l'athérosclérose, une association similaire entre le fardeau de l'athérosclérose et le taux d'événements cliniques a également été observée dans les données préliminaires (non publiées) de l'étude BioImage. Le lien entre le fardeau de l'athérosclérose et les coronaropathies incidentes offre un critère d'évaluation de substitution pour la coronaropathie qui progressera plus tôt, permettant un essai beaucoup plus court qui évaluera de manière convaincante le bénéfice de prévention primaire du maintien d'un faible taux de LDL-C dès le début de la vie adulte.

Un régime alimentaire strict et des changements agressifs de style de vie sont associés à une réduction du LDL-C, mais l'observance est généralement faible. L’année dernière, l’Organisation Mondiale de la Santé a inclus de nouvelles stratégies comme le polypilule dans sa liste de médicaments essentiels, en réponse aux limites que le manque d’observance impose à la prise en charge des patients, notamment dans le cadre de la prévention.

Il est particulièrement difficile de garantir l’observance chez les populations jeunes en raison de l’absence de sensibilisation aux risques. Ainsi, de nouvelles stratégies devraient être mises en œuvre pour garantir l’observance dans ces sous-groupes de population. L'inclisiran est un petit ARN interférent administré deux fois par an (après les doses initiales et de 3 mois) par un professionnel de la santé par injection sous-cutanée qui diminue la production de proprotéine convertase subtilisine-lexine de type 9 (PCSK9) dans le foie jusqu'à un faible taux de LDL-C. les niveaux. Ce traitement s'est avéré sûr, efficace et bien toléré dans une population diversifiée et pourrait représenter une excellente opportunité pour accroître l'observance dans le cadre de la prévention primaire.

Une population nécessitant une attention particulière est celle des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale (HF). Le LDL-C est 2 fois plus élevé chez les patients atteints d’HF hétérozygote et 4 à 5 fois plus élevé chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote que dans la population générale. Compte tenu des taux de LDL-C de base élevés chez les patients atteints d’HF, la réduction du LDL-C pourrait ne pas être obtenue avec les statines seules. L'inclisiran s'est également révélé efficace chez les adultes atteints d'HF traités par un traitement par statine à la dose maximale tolérée avec ou sans ézétimibe.

L'hypothèse est que par rapport aux soins habituels, le maintien du LDL-C en dessous de 55 mg/dL, dès le début de l'âge adulte (30-50 ans), en plus d'un contrôle strict des autres facteurs de risque, réduira la progression du fardeau total de l'athérosclérose. .