O ensaio de prevenção da doença arterial coronariana (PRECAD)

A doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) é a causa mais comum de morte no mundo e contribui de forma importante para a maioria das mortes no mundo. Dados substanciais sugerem que a manutenção ideal do colesterol sérico de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) da população, começando cedo na vida, tem o potencial de reduzir o risco de ocorrência de DCVA. No entanto, esta estratégia de início precoce de terapias para redução do LDL-C representaria uma grande mudança de paradigma em relação à prática atual baseada em diretrizes. A ampla aceitação e implementação desta abordagem na comunidade médica, necessária para obter um benefício para a população, exigirá um ensaio clínico randomizado que demonstre o benefício. Assim, os investigadores iniciarão um ensaio, o PRECAD, que avalia a redução do LDL-C nos primeiros anos da idade adulta através de medições da aterosclerose subclínica.

A importância da aterosclerose subclínica foi estabelecida em estudos de base populacional. Em uma coorte de >4.000 indivíduos entre 40-54 anos, o estudo Progression of Early Atherosclerosis (PESA) mostrou que 63% dos participantes assintomáticos apresentavam aterosclerose subclínica e que esta progride com o tempo. A aterosclerose subclínica foi associada a eventos cardiovasculares ao longo de 10 anos de acompanhamento no estudo CAFES-CAVE. Achados semelhantes foram relatados no estudo BioImage na coorte HRP e mostraram que a presença de placa, mesmo em fases assintomáticas, melhorou a reclassificação do risco e foi independentemente associada a eventos cardiovasculares adversos no acompanhamento de longo prazo. Portanto, demonstrar a prevenção da progressão da aterosclerose é fortemente sugestivo de benefícios clínicos futuros.

O LDL-C, mesmo em níveis atualmente considerados normais, está independentemente associado à presença e extensão da aterosclerose sistêmica precoce, na ausência de importantes fatores de risco cardiovascular. Estas descobertas apoiam uma redução mais eficaz do LDL-C para a prevenção primária.

Pesquisas de múltiplos estudos de coorte observacionais demonstraram que o risco de doença cardiovascular aumenta com o aumento da exposição ao LDL-C elevado, independentemente de outros fatores de risco, de forma dependente da concentração. No estudo CARDIA, que incluiu adultos com idades entre 18 e 30 anos com um acompanhamento médio de 16 anos, o risco de doença cardiovascular incidente aumentou à medida que aumentava o acúmulo de exposição ao LDL-C. Além disso, o nível de LDL-C prediz a progressão da aterosclerose subclínica medida pelo escore PESA, e a progressão da aterosclerose subclínica prediz doença coronariana. Para o evento composto de morte por todas as causas, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, os resultados atualizados dos eventos têm a seguinte distribuição pelas categorias de pontuação PESA: sem doença (n=1.536), número de eventos = 10 (0,65%); focal (n=875), número de eventos = 8 (0,91%); intermediário (n=1.112), número de eventos = 13 (1,17%); generalizado (n=547), número de eventos = 13 (2,38%). Estes resultados preliminares, embora não publicados, fornecem uma justificativa de que uma pontuação PESA mais elevada pressagia uma taxa de eventos clínicos mais elevada.

Sob uma pontuação de imagem diferente da carga de aterosclerose, uma associação semelhante entre a carga de aterosclerose e a taxa de eventos clínicos também foi observada nos dados preliminares (não publicados) do Estudo BioImage. A ligação entre o fardo da aterosclerose e a doença coronariana incidente oferece um desfecho substituto para a doença coronariana que progredirá mais rapidamente, permitindo um estudo muito mais curto que avaliará de forma convincente o benefício da prevenção primária de manter níveis baixos de LDL-C começando no início da vida adulta.

Uma dieta rigorosa e mudanças agressivas no estilo de vida estão associadas à redução do LDL-C, mas a adesão é geralmente baixa. No último ano, a Organização Mundial de Saúde incluiu novas estratégias como a polipílula na sua lista de medicamentos essenciais, em resposta à limitação que a falta de adesão impõe à gestão dos pacientes, particularmente no contexto da prevenção.

É particularmente difícil garantir a adesão nas populações jovens devido à ausência de consciência dos riscos. Assim, novas estratégias devem ser implementadas para garantir a adesão nestes subgrupos populacionais. Inclisiran é um pequeno RNA interferente administrado duas vezes por ano (após as doses inicial e de 3 meses) por um profissional de saúde por meio de injeção subcutânea que diminui a produção de pró-proteína convertase subtilisina-lexina tipo 9 (PCSK9) no fígado para níveis baixos de LDL-C. níveis. Este tratamento tem se mostrado seguro, eficaz e bem tolerado em uma população diversificada e pode representar uma grande oportunidade para aumentar a adesão no cenário da prevenção primária.

Uma população que requer atenção especial são os pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF). O LDL-C é 2 vezes maior em pacientes com HF heterozigótica e 4-5 vezes maior em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica em comparação com a população geral. Com base nos elevados níveis iniciais de LDL-C em doentes com HF, a redução do LDL-C pode não ser alcançada apenas com estatinas. Inclisiran também demonstrou ser eficaz em adultos com HF tratados com terapia com estatinas máxima tolerada, com ou sem ezetimiba.

A hipótese é que, em comparação com os cuidados habituais, a manutenção do LDL-C abaixo de 55 mg/dL, começando nos primeiros anos da idade adulta (30-50 anos), além de um controle rigoroso de outros fatores de risco, reduzirá a progressão da carga total de aterosclerose .