三天和七天胰岛素输注组的随机对照试验

背景 越来越多的 1 型糖尿病 (T1D) 患者使用糖尿病设备来实现更好的血糖控制、改善生活质量和更灵活的生活方式 (1-4)。 连续皮下胰岛素输注 (CSII) 或胰岛素泵通过输液器固定在皮肤上的导管输注小剂量的胰岛素。 现代系统以自动胰岛素输送作为完全自动化人工胰腺的前身，根据连续血糖监测仪 (CGM) 的间质液葡萄糖测量值进行基于算法的校正。 对这些新的更加自动化的闭环系统的初步研究表明，范围内时间 (TIR) 有所改进，但仍有改进的空间 (5)。 多项研究观察到，使用美敦力 780g 治疗的患者使用最积极的目标（血糖目标为 5.5 mmol/l，胰岛素作用时间为 2 小时）获得了更好的结果 (5-7)。 然而，尚未探索通过改变环境来预测未来结果的能力，并且环境与行为的重要性尚不清楚(8)。 一种行为是调整胰岛素输注时间，长时间使用与血糖升高相关 (9-11)，这可能是由于吸收减少所致 (12,13)​​。 其他研究表明，皮下组织的深度也可能很重要，因为小孩子的臀部似乎比腹部更好 (14) 胰岛素的吸收是一个非常重要的指标，可能会因年龄、性别而有很大差异、时间、运动、血流和一系列其他方面，但尤其还取决于胰岛素注入的组织。 因此，用于输液器的皮​​肤部位变得越来越重要，因此，这至少可以解释一些甚至在使用这些高度自动化系统的患者中出现的血糖变异性(10)。 已开发出具有延长佩戴时间的新型输注装置，并在成人中进行了测试，尽管 6 天后传感器葡萄糖有增加的趋势，但显示出良好的结果 (9)。 延长佩戴时间尚未在儿童中进行测试，也没有人检查延长佩戴时间引起的脂肪肥大的程度或皮肤深度的重要性。

超声波通过密度和血管分布研究皮肤深度和皮下区域显示出有希望的结果。 关于组织密度，高回声和低回声是可能反映不同级别的脂肪肥大的重要指标（15,16）。 脂肪营养不良（脂肪肥大和脂肪萎缩）是众所周知的胰岛素输注并发症 (17-21)。 仅在横断面设计中研究了胰岛素类型的重要性，未发现与胰岛素类型相关的差异 (22,23)。 仅一项旧研究表明，从速效胰岛素改为速效胰岛素对脂肪肥大有积极作用 (24)。 同样，很少有证据表明胰岛素类型对脂肪萎缩的重要性，这也是一种罕见的情况 (19,20)。 目前的指南建议随着脂肪萎缩改变胰岛素类型，而如果出现脂肪肥大，则要求患者寻找新的输注区域（21,25）。 另一项新研究也揭示了皮下组织和超声发现的脂肪肥大或临床前脂肪肥大 (26)。 我们团队的一项研究同样发现，60%-75% 的胰岛素泵使用者存在高回声，约 10% 的使用者存在新生血管 (27)。 这些可能反映纤维化、炎症或脂肪肥大的发现对于研究和测试如何预防它们的发生似乎很重要。

输液器附着在皮肤上会引起过敏性或中毒性湿疹，长时间佩戴似乎会增加这种并发症的风险(21,28-30)。 在另一个网站上，较少的皮肤剥离事件和较长的佩戴时间可能对皮肤有益，因此比较 3 天和 7 天输液器使用者的湿疹发生率和皮肤屏障是高度相关的 (31-33)。 皮肤中微妙的、不可见的变化可能是天然保湿因子（NMF）的水平，可以通过胶带进行研究（31）。 还可以通过电阻抗光谱 (EIS) 研究皮肤屏障，这是一种新方法，已被证明可以检测儿童正常非病变皮肤的皮肤屏障功能障碍，并预测谁更有可能患特应性皮炎 (34)。 它能够区分没有明显变化的皮肤和健康皮肤，并显示与愈合相关的 EIS 显着增加 (32)。 EIS 还被用于研究清洁剂的刺激性，这可能是糖尿病治疗场所皮肤刺激的良好替代指标 (35)。 最近的研究是在动物模型中进行的，但历史上的刺激（例如来自月桂醛硫酸钠的刺激）已经在人类中通过 EIS 进行了相当广泛的研究 (36)。 微循环可能是皮肤恢复和皮肤炎症表现为充血的重要标志。 组织活力成像 (TiVI) 使用偏振光谱通过估计皮肤中的红细胞 (RBC) 浓度来研究微血管化 (37)。 尽管儿童和不同地区的正常值很少，但该方法非常稳健，可以即时捕获数据且变异性较低。 非侵入性特性使 EIS 和 TiVi 成为检测皮肤损伤早期迹象和变化的新工具，可以揭示输液器是否对皮肤造成损伤，并指导何时重复使用某个部位。

4. 目的 本研究的主要目的是调查使用三天胰岛素输注装置在预防最近使用胰岛素输注的区域发生高回声方面是否优于使用七天胰岛素输注装置，以及与门冬胰岛素相比，胰岛素类型是否重要- Novo Rapid 或赖脯胰岛素 - Humalog。 其次，估计在推荐期间或外部建议期间使用输注组的每日血糖变量（三天组> 72小时，七天组> 168小时）。 第三，调查湿疹和皮肤屏障变化的发生情况，具体取决于使用三天或七天输液器的情况。

5. 研究设计 研究类型和设计： 3 天和 7 天输注组交叉的随机对照干预研究，并随机分配至 Novorapid 或 Humalog

6. 研究人群：美敦力 780G 7 岁和 18 岁用户

7. 研究干预干预背后的基本原理是通过比较输注装置的类型以及炎症和皮下变化的发生来预防高回声和湿疹的发生。

我们使用非盲随机化，因为不可能对输液器类型进行盲法。 我们将这两种类型的胰岛素包括在内，因为制造商使用不同的防腐剂，并且每当我们的一些患者经历 lipoatrofi 时，我们就会从 Novorapid（目前是有补贴的胰岛素类型）转向 Lispro，这表明他们可能具有不同的炎症特性。

10. 结果和统计测量 主要分析：通过超声确定的输注部位的高回声作为 4 级变量（无、高回声、低回声和新血管化均登记为是/否）是我们的主要结果。 主要分析将是对相同类型胰岛素的三天与七天输注部位交叉设计 4 个月后输注部位高回声频率的配对分析。 二次分析将是对观察期间使用的输注装置类型进行调整的不同胰岛素类型之间 4 个月和 8 个月后输注部位高回声频率的不配对分析。

混杂因素或调整变量：年龄、性别、糖尿病病程、BMI、设备类型、聚丝蛋白

9.1 样本量计算 假设：Alpha = 0.05，Beta = 0.2，高回声发生率的临床意义差异为 20%，每组需要 39 个才能显示显着差异。 如果结果是每天的平均血糖，假设平均值为 8.3 mmol/l，则临床有意义的差异为 0.5 mmol/l，SD 为 0.8 mmol/l，我们需要每组 42 个人来显示这种差异。 因为我们有重复的轮班并对每个患者进行多次观察，所以我们的能力可能比这里显示的更好，为什么我们的目标是包括 80 名患者，四组每组 20 名患者。

12 风险和不良事件 参与本研究并不假定存在任何由该研究引起的不良事件的重大风险。 要做的测试也没有任何风险，Hba1c 和 Filaggrin 将与计划的其他血液测试同时收集，因此参与不会导致额外的血液测试或任何疼痛。 参与者的主要成本是需要额外的参观时间（+ 30 分钟）。 超声波的使用是非侵入性的，没有相关风险，但仅接触皮肤。 EIS 测量将使用 Nevisense® 设备 (SciBase) 进行，无痛且不会在皮肤上留下疤痕。 使用 TiVi（组织活力成像）系统研究微血管事件不需要注射、造影剂或皮肤接触。 这是一张显示血液流动的照片。 这意味着测试对象没有风险或不适。

输液器和胰岛素类型均已获得批准，并且是护理标准的一部分。 不过，只有在使用 Novorapid 时出现 lipoatrofi 等问题时​​，赖脯胰岛素才是第二选择，因此根据这种干预设计，预计不会有额外的风险。 设计中包括以胰岛素类型和输液器类型的方式正确报告不良事件。

13. 伦理考虑 参与者将在研究前收到信息，以口头和书面形式同意参与本研究。 该研究将获得丹麦数据机构和国家健康研究伦理委员会的批准，然后再通过丹麦首都地区的两个委员会的合并申请启动。 参与该研究的患者不会获得任何报酬。 个人数据的处理将符合《通用数据处理条例》和《丹麦数据保护法》。

该项目包括招募时年龄为 6 岁至 18 岁的儿童和青少年。 将儿童包括在内非常重要，因为皮肤屏障和愈合特性因年龄而异，因此青少年和成人的结果不能扩展到年幼的儿童。 皮肤在青春期会发生变化，因此预期皮肤屏障的结果会有所不同，并且必须在青春期前和青春期后的儿童之间进行研究。 本研究不会对儿童或青少年的发育造成任何风险和可能的不良事件。 对于 18 岁以下的患者，将在征得父母同意之前向其父母提供口头和书面信息；对于 18 岁以下的患者，将获得父母或其他家长当局的书面同意；对于 15-17 岁之间的患者，将获得患者本人的书面同意；对于 18 岁以上的患者，仅获得患者本人的书面同意年。 当青少年年满 15 岁或 18 岁时，将在研究期间获得参与者本人的独立同意。 除了患者的口头表达外，在适当的时候并且当孩子确实理解学习的目的时，我们还会收集最多 15 个口头表达。 提供信息的卫生保健专业人员和研究协调员确实具有儿童和青少年的相关经验，可以为不同年龄组提供适当的信息，并且在之前针对儿科患者的研究项目中也积累了丰富的经验。

研究参与者均为 SDCC 患者，因此均享受患者保险。