Een gerandomiseerde gecontroleerde studie met drie- en zevendaagse insuline-infusiesets

Achtergrond Een steeds groter deel van de patiënten met diabetes mellitus type 1 (T1D) gebruikt diabetesapparaten om een ​​betere glykemische controle, een betere levenskwaliteit en een flexibelere levensstijl te bereiken (1-4). Continue subcutane insuline-infusie (CSII) of insulinepompen injecteren kleine doses insuline via een katheter die met een infusieset aan de huid is bevestigd. Moderne systemen met geautomatiseerde insulinetoediening als voorloper van de volledig geautomatiseerde kunstmatige alvleesklier geven op algoritmen gebaseerde correcties op basis van de interstitiële vloeistofglucosemeting van de continue glucosemonitor (CGM). De eerste onderzoeken naar deze nieuwe, meer geautomatiseerde gesloten-lussystemen laten verbeteringen zien in de time-in-range (TIR), maar er is nog steeds ruimte voor verbetering (5). Verschillende onderzoeken hebben een beter resultaat waargenomen bij degenen die werden behandeld met Medtronic 780g en de meest agressieve streefwaarden gebruikten (bloedglucosedoelwaarde van 5,5 mmol/l en insuline-actietijd van 2 uur) (5-7). Het vermogen van veranderingen in settings om toekomstige uitkomsten te voorspellen is echter nog niet onderzocht en het belang van settings versus gedrag is onbekend(8). Eén type gedrag is de timing van de ingestelde insuline-infusies; langdurig gebruik gaat gepaard met een hogere bloedglucose (9-11), waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde absorptie (12,13). Andere onderzoeken geven aan dat de diepte van het onderhuidse weefsel ook belangrijk kan zijn, omdat de billen bij kleine kinderen beter lijken te zijn dan de buik (14). De absorptie van insuline is een zeer belangrijke maatstaf die potentieel sterk kan variëren afhankelijk van zowel leeftijd als geslacht , timing, lichaamsbeweging, doorbloeding en een hele reeks andere aspecten, maar vooral ook afhankelijk van het weefsel waarin insuline wordt ingespoten. De huidlocatie die voor de infusieset wordt gebruikt, wordt daarom steeds belangrijker, en dit zou daarom ten minste een deel van de glykemische variabiliteit kunnen verklaren die zelfs bij patiënten wordt waargenomen die deze sterk geautomatiseerde systemen gebruiken (10). Er zijn nieuwe infusiesets met verlengde draagtijd ontwikkeld en getest bij volwassenen, die goede resultaten laten zien, hoewel de neiging bestaat om de sensorglucose na 6 dagen te verhogen (9). De verlengde draagtijd is niet getest bij kinderen en geen enkele heeft de omvang van lipohypertrofie bij langere draagtijd of het belang van de huiddiepte onderzocht.

Echografie heeft veelbelovende resultaten opgeleverd bij het onderzoeken van zowel de huiddiepte als de onderhuidse gebieden door middel van zowel dichtheid als vasculariteit. Met betrekking tot de weefseldichtheid zijn hyper- en hypo-echogeniciteit belangrijke maatstaven die verschillende graden van lipohypertrofie kunnen weerspiegelen (15,16). Lipodystrofie (lipohypertrofie en lipoatrofie) zijn bekende complicaties bij insuline-infusie (17-21). Het belang van het type insuline is alleen onderzocht in cross-sectionele onderzoeken waarbij geen verschillen zijn gevonden gerelateerd aan het insulinetype (22,23). Slechts één oud onderzoek toonde een positief effect aan van het overstappen van snelwerkende naar snelwerkende insuline op lipohypertrofie (24). Op vergelijkbare wijze is er weinig bewijs voor het belang van het insulinetype bij lipoatrofie, wat ook een zeldzame aandoening is (19,20). De huidige richtlijn beveelt een verandering in het type insuline aan bij lipoatrofie, terwijl patiënten die lipohypertrofie ervaren, wordt gevraagd nieuwe gebieden voor infusie te vinden (21,25). Een ander nieuw onderzoek heeft ook licht geworpen op de subcutis en de bevindingen van lipohypertrofie of preklinische lipohypertrofie door middel van echografie (26). Uit een onderzoek van ons team zijn vergelijkbare hoeveelheden hyperechogeniciteit gebleken bij 60%-75% van alle insulinepompgebruikers, met ook neovascularisatie bij ongeveer 10% van de gebruikers (27). Deze bevindingen, die fibrose, ontsteking of lipohypertrofie kunnen weerspiegelen, lijken belangrijk om te onderzoeken en te testen hoe deze kunnen worden voorkomen.

Het bevestigen van infuussets op de huid veroorzaakt allergeen of giftig eczeem en langdurig dragen lijkt het risico op deze complicatie te vergroten(21,28-30). Aan de andere kant kunnen minder huidstripepisodes met een langere draagtijd gunstig zijn voor de huid. Daarom is het vergelijken van het optreden van eczeem en de huidbarrière bij gebruikers van een infusieset van 3 en 7 dagen zeer relevant (31-33). De subtiele, niet-zichtbare veranderingen in de huid kunnen het niveau van de natuurlijke vochtinbrengende factor (NMF) zijn, wat kan worden onderzocht met tapestrips(31). De huidbarrière kan ook worden bestudeerd met behulp van elektrische impedantiespectroscopie (EIS), een nieuwe methode waarvan is aangetoond dat deze dysfunctie van de huidbarrière in de normaal uitziende, niet-laesionale huid van kinderen detecteert en kan voorspellen wie meer kans heeft op het ontwikkelen van atopische dermatitis(34). Het is in staat onderscheid te maken tussen huid zonder zichtbare veranderingen en een gezonde huid en kan ook een significante toename in EIS laten zien die correleert met genezing (32). EIS is ook gebruikt om de irritatie door detergentia te onderzoeken, die een goed alternatief kunnen zijn voor huidirritatie op plaatsen waar diabetes wordt behandeld (35). Recente onderzoeken zijn uitgevoerd in diermodellen, maar historisch gezien is irritatie (bijvoorbeeld door natriumlauraalsulfaat) vrij uitgebreid onderzocht met EIS bij mensen (36). De microcirculatie kan een belangrijke marker zijn voor huidherstel en huidontsteking, ook wel hyperemie genoemd. Tissue Viability Imaging (TiVI) maakt gebruik van polarisatielichtspectroscopie om microvascularisatie te bestuderen door de concentratie rode bloedcellen (RBC) in de huid te schatten (37). De methode is zeer robuust en biedt een onmiddellijke registratie van gegevens en een lage variabiliteit, hoewel normale waarden voor kinderen en verschillende gebieden schaars zijn. De niet-invasieve eigenschappen maken EIS en TiVi veelbelovende nieuwe hulpmiddelen voor het opsporen van vroege tekenen van huidbeschadiging en veranderingen die aan het licht kunnen brengen of de huid is aangetast door de infusieset en als leidraad voor wanneer een plek opnieuw moet worden gebruikt.

4. Doel Het primaire doel van het huidige onderzoek is om te onderzoeken of het gebruik van een driedaagse insuline-infusieset superieur is aan zeven dagen bij het voorkomen van hyperechogeniciteit in gebieden die onlangs voor insuline-infusie zijn gebruikt en of het type insuline van belang is bij het vergelijken van insuline aspart - Novo Rapid of insuline lispro - Humalog. Ten tweede, om de glykemische variabelen per dag van gebruik van de infusieset binnen de aanbevolen periode of buiten de aanbevelingen te schatten (> 72 uur voor een set van drie dagen en > 168 uur voor een set van zeven dagen). Ten derde, om het optreden van eczeem en veranderingen in de huidbarrière te onderzoeken, afhankelijk van het gebruik van drie- of zevendaagse infusies.

5. Studieopzet Onderzoekstype en -opzet: Gerandomiseerd gecontroleerd interventieonderzoek met cross-over tussen 3 en 7-daagse infusies, ingesteld en gerandomiseerd naar Novorapid of humalog

6. Onderzoekspopulatie: gebruikers van Medtronic 780G van 7 en 18 jaar oud

7. Onderzoeksinterventie De grondgedachte achter de interventie is het voorkomen van hyperechogeniciteit en eczeem door het type infusieset te vergelijken met het optreden van ontstekingen en onderhuidse veranderingen.

We gebruiken een niet-geblindeerde randomisatie omdat het onmogelijk is om het type infusieset te blinderen. We nemen de twee soorten insuline op omdat de fabrikant verschillende conserveermiddelen gebruikt en we schakelen over van Novorapid (momenteel het type insuline met subsidies) naar Lispro wanneer sommige van onze patiënten lipoatrofi ervaren, wat aangeeft dat ze verschillende ontstekingseigenschappen kunnen hebben.

10. Resultaten en statistische metingen Primaire analyse: Hyper-echogeniciteit op de infusieplaatsen die door echografie zijn geïdentificeerd als een variabele met 4 niveaus (geen, hyperechogeniciteit, hypo-echogeniciteit en nieuwe vascularisatie, allemaal geregistreerd als ja/nee) is onze primaire uitkomst. Primaire analyses zullen een gepaarde analyse zijn van de frequentie van hyper-echogeniciteit op de infusieplaatsen na 4 maanden tussen het cross-over ontwerp van infusieplaatsen van drie dagen versus zeven dagen, waarbij hetzelfde type insuline wordt vergeleken. Secundaire analyses zullen een ongepaarde analyse zijn van de frequentie van hyperechogeniciteit op de infusieplaatsen na 4 en 8 maanden tussen de verschillende insulinetypen, aangepast voor het type infusieset dat tijdens de geobserveerde periode werd gebruikt.

Confounders of aanpassingsvariabelen: leeftijd, geslacht, duur van de diabetes, BMI, type apparatuur, Filaggrin

9.1 Berekening van de steekproefomvang Aannames: Alfa = 0,05, Bèta = 0,2 en een klinisch betekenisvol verschil in het optreden van hyperechogeniciteit is 20%. We hebben er 39 nodig in elke groep om een ​​significant verschil aan te tonen. Als de uitkomst de gemiddelde glucose per dag is, uitgaande van een gemiddelde van 8,3 mmol/l, een klinisch betekenisvol verschil 0,5 mmol/l en SD 0,8 mmol/l, hebben we 42 in elke groep nodig om dit verschil aan te tonen. Omdat we herhaalde verschuivingen en veel observaties per patiënt hebben, is onze kracht waarschijnlijk beter dan hier wordt weergegeven, waarom we ernaar streven 80 patiënten op te nemen, waarvan er 20 in elk van de vier groepen zijn.

12 Risico's en bijwerkingen Er wordt niet aangenomen dat deelname aan dit onderzoek significante risico's met zich meebrengt op bijwerkingen veroorzaakt door het onderzoek. Ook de uit te voeren onderzoeken brengen geen risico's met zich mee, Hba1c en Filaggrin worden gelijktijdig met andere geplande bloedonderzoeken afgenomen en deelname zal daardoor geen extra bloedonderzoek of pijn veroorzaken. De voornaamste kostenpost voor de deelnemers is de vraag naar extra tijd van de bezoeken (+ 30 minuten). Het gebruik van echografie is niet-invasief en brengt geen risico's met zich mee, maar raakt alleen de huid aan. De EIS-metingen worden uitgevoerd met behulp van een Nevisense®-apparaat (SciBase), zijn pijnloos en laten geen litteken achter op de huid. Voor het gebruik van het TiVi-systeem (Tissue Viability Imaging) voor het onderzoeken van microvasculaire gebeurtenissen zijn geen injecties, contrastmiddelen of huidcontact nodig. Het is een fotografie die de bloedstroom laat zien. Dit houdt in dat er geen risico of ongemak is voor de proefpersoon.

Zowel infusiesets als insulinetypes zijn goedgekeurd en maken deel uit van de zorgstandaard. De insuline Lispro is echter alleen de tweede keuze als er problemen zijn zoals lipoatrofi bij gebruik van Novorapid. Daarom worden er volgens dit interventieontwerp geen extra risico's verwacht. Het ontwerp omvat een goede rapportage van bijwerkingen, zowel voor het type insuline als voor de infusieset.

13. Ethische overwegingen De deelnemers ontvangen voorafgaand aan het onderzoek informatie om zowel mondeling als schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek. Het onderzoek zal voorafgaand aan de start worden goedgekeurd door zowel het Deense Data Agentschap als de Nationale Commissie voor Gezondheidsonderzoek Ethiek via een samengevoegde aanvraag in het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken voor beide Comités. Er wordt geen vergoeding gegeven aan patiënten die aan het onderzoek deelnemen. De verwerking van persoonsgegevens zal in overeenstemming zijn met de Algemene Verordening Gegevensverwerking en de Deense Wet Bescherming Persoonsgegevens.

Bij dit project worden kinderen en adolescenten van 6 tot 18 jaar betrokken bij de rekrutering. Het is belangrijk om kinderen hierbij te betrekken, omdat de huidbarrière en de helende eigenschappen afhankelijk zijn van de leeftijd. Daarom kunnen de resultaten bij adolescenten en volwassenen niet worden uitgebreid naar jongere kinderen. De huid ondergaat veranderingen tijdens de puberteit. Daarom zijn er verschillende resultaten met betrekking tot de huidbarrière te verwachten en moeten deze naar voren worden gebracht tussen pre- en postpuberale kinderen. Dit onderzoek zal geen risico's en mogelijke bijwerkingen veroorzaken voor de ontwikkeling van het kind of de adolescent. Zowel mondelinge als schriftelijke informatie zal aan beide ouders worden gegeven voorafgaand aan toestemming en schriftelijke toestemming van beide ouders of een andere ouderlijke autoriteit voor patiënten jonger dan 18 jaar, evenals van de patiënt zelf als hij tussen de 15 en 17 jaar oud is, en alleen van de patiënt als hij ouder is dan 18 jaar. jaar. Tijdens het onderzoek, wanneer de adolescent 15 of 18 jaar oud wordt, wordt onafhankelijke toestemming van de deelnemer zelf verkregen. Daarnaast wordt er een mondelinge uiting van de patiënt tot 15 jaar verzameld wanneer dit nodig is en wanneer het kind het doel van de studie begrijpt. De informerende beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en de studiecoördinator hebben relevante ervaring met kinderen en adolescenten om de informatie op de juiste manier aan verschillende leeftijdsgroepen te geven en heeft hierin ruime ervaring uit eerdere onderzoeksprojecten bij pediatrische patiënten.

Deelnemers aan het onderzoek zijn allemaal patiënten bij SDCC en vallen daarom onder de Patiëntenverzekering.