Um ensaio randomizado controlado de conjunto de infusões de insulina de três e sete dias

Antecedentes Uma proporção crescente de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DT1) está usando dispositivos para diabetes, a fim de obter melhor controle glicêmico, melhor qualidade de vida e estilo de vida mais flexível (1-4). A infusão subcutânea contínua de insulina (CSII) ou bombas de insulina infundem pequenas doses de insulina por meio de um cateter preso à pele por um conjunto de infusão. Sistemas modernos com administração automatizada de insulina como precursor do pâncreas artificial completamente automatizado fornecem correções baseadas em algoritmos com base na medição de glicose no fluido intersticial do monitor contínuo de glicose (CGM). Os primeiros estudos sobre estes novos sistemas de circuito fechado mais automatizados mostram melhorias no tempo dentro do alcance (TIR), mas ainda com espaço para melhorias (5). Vários estudos observaram melhores resultados naqueles tratados com Medtronic 780g utilizando os alvos mais agressivos (alvo de glicemia de 5,5 mmol/le tempo de ação da insulina de 2 horas) (5-7). A capacidade de mudança nas configurações para prever resultados futuros não é, no entanto, explorada e a importância das configurações versus comportamento é desconhecida(8). Um tipo de comportamento é o horário de mudança do conjunto de infusões de insulina, o uso prolongado está associado ao aumento da glicemia (9-11), provavelmente causado pela diminuição da absorção (12,13). Outros estudos indicam que a profundidade do tecido subcutâneo também pode ser importante, uma vez que as nádegas parecem ser melhores que o abdômen em crianças pequenas (14) A absorção de insulina é uma medida muito importante que potencialmente pode variar muito em relação à idade, ao sexo , tempo, exercício, fluxo sanguíneo e toda uma série de outros aspectos, mas especialmente também de acordo com o tecido em que a insulina é infundida. O local da pele utilizado para o conjunto de infusão é, portanto, cada vez mais importante e isso poderia, portanto, ser responsável por pelo menos parte da variabilidade glicêmica observada mesmo em pacientes que utilizam esses sistemas altamente automatizados (10). Novos conjuntos de infusões com tempo de uso prolongado foram desenvolvidos e testados em adultos mostrando bons resultados, embora com tendência a aumentar a glicose do sensor após 6 dias (9). O tempo de uso prolongado não foi testado em crianças e nenhum examinou a extensão da lipohipertrofia com tempo de uso prolongado ou a importância da profundidade da pele.

A ultrassonografia tem mostrado resultados promissores para investigar a profundidade da pele e também áreas subcutâneas por meio de densidade e vascularização. Em relação à densidade tecidual, a hiper e hipoecogenicidade são medidas importantes que podem refletir diferentes graus de lipohipertrofia (15,16). A lipodistrofia (lipo-hipertrofia e lipoatrofia) são complicações bem conhecidas da infusão de insulina (17-21). A importância do tipo de insulina só foi investigada em desenhos transversais, não encontrando diferenças relacionadas ao tipo de insulina (22,23). Apenas um estudo antigo mostrou um efeito positivo da mudança de insulina de ação rápida para insulina de ação rápida na lipohipertrofia (24). Da mesma forma, há poucas evidências da importância do tipo de insulina na lipoatrofia, que também é uma condição rara (19,20). As diretrizes atuais recomendam mudança no tipo de insulina com lipoatrofia, enquanto que se apresentarem lipohipertrofia, os pacientes são solicitados a encontrar novas áreas para infusão (21,25). Outro estudo recente também esclareceu o subcutâneo e os achados de lipohipertrofia ou lipohipertrofia pré-clínica por ultrassom (26). Um estudo da nossa equipe encontrou proporções semelhantes de hiperecogenicidade entre 60% -75% de todos os usuários de bombas de insulina, com também neovascularização em cerca de 10% dos usuários (27). Esses achados, que podem refletir fibrose, inflamação ou lipohipertrofia, parecem importantes para investigar e testar como prevenir seu surgimento.

A fixação dos conjuntos de infusão na pele provoca eczema alergênico ou tóxico e o tempo de uso prolongado parece aumentar o risco desta complicação(21,28-30). Por outro lado, menos episódios de remoção da pele com maior tempo de uso podem ser benéficos para a pele, portanto, comparar a ocorrência de eczema e a barreira cutânea em usuários de conjuntos de infusões de 3 e 7 dias é altamente relevante (31-33). As alterações sutis e não visíveis na pele podem ser o nível do fator de hidratação natural (FNM), que pode ser investigado por meio de tiras de fita adesiva(31). A barreira cutânea também pode ser estudada por espectroscopia de impedância elétrica (EIS), um novo método que demonstrou detectar disfunção da barreira cutânea em pele não lesionada de aparência normal de crianças e prever quem tem maior probabilidade de desenvolver dermatite atópica(34). É capaz de discriminar entre pele sem alterações visíveis e pele saudável, além de mostrar um aumento significativo no EIS que se correlaciona com a cicatrização (32). O EIS também tem sido usado para estudar a irritação causada por detergentes, que pode ser um bom substituto para a irritação da pele em locais de tratamento de diabetes (35). Estudos recentes foram realizados em modelos animais, mas historicamente a irritação (por exemplo, do sulfato laural de sódio tem sido estudada extensivamente com EIS em humanos (36). A microcirculação pode ser um importante marcador de recuperação da pele e inflamação cutânea vista como hiperemia. A imagem de viabilidade tecidual (TiVI) utiliza espectroscopia de luz polarizada para estudar a microvascularização, estimando a concentração de glóbulos vermelhos (RBC) na pele (37). O método é muito robusto e oferece captura instantânea de dados e baixa variabilidade, embora os valores normais para crianças e diferentes áreas sejam escassos. As propriedades não invasivas tornam o EIS e o TiVi novas ferramentas promissoras para detectar sinais precoces de comprometimento da pele e alterações que podem revelar se a pele foi prejudicada pelo conjunto de infusões e orientar quando reutilizar um local.

4. Objetivo O objetivo principal do presente estudo é investigar se o uso de um conjunto de infusão de insulina de três dias é superior a sete dias na prevenção da ocorrência de hiperecogenicidade em áreas recentemente utilizadas para infusão de insulina e se o tipo de insulina é importante comparando a insulina aspártico - Novo Rapid, ou insulina lispro - Humalog. Em segundo lugar, estimar as variáveis ​​glicêmicas/dia de utilização do conjunto de infusões dentro do período recomendado ou fora das recomendações (> 72 horas para conjunto de três dias e > 168 horas para conjunto de sete dias). Em terceiro lugar, investigar a ocorrência de eczema e alterações na barreira cutânea dependendo do uso de conjunto de infusões de três ou sete dias.

5. Desenho do estudo Tipo e desenho do estudo: Estudo de intervenção controlado randomizado com cruzamento entre conjunto de infusões de 3 e 7 dias e randomizado para Novorapid ou humalog

6. População do estudo: usuários do Medtronic 780G com 7 e 18 anos de idade

7. Intervenção do estudo A justificativa por trás da intervenção é prevenir a ocorrência de hiperecogenicidade, bem como de eczema, comparando o tipo de conjunto de infusões e a ocorrência de inflamação e alterações subcutâneas.

Usamos uma randomização não cega, uma vez que é impossível cegar o tipo de conjunto de infusão. Estamos incluindo os dois tipos de insulina, uma vez que o fabricante utiliza conservantes diferentes e mudamos de Novorapid (atualmente o tipo de insulina com subsídios) para Lispro sempre que alguns de nossos pacientes apresentam lipoatrofia, indicando que podem ter propriedades inflamatórias diferentes.

10. Resultados e medidas estatísticas Análise primária: Hiperecogenicidade nos locais de infusão identificados por ultrassom como uma variável de 4 níveis (Nenhum, hiperecogenicidade, hipoecogenicidade e nova vascularização, todos registrados como sim/não) é nosso desfecho primário. As análises primárias serão uma análise pareada da frequência de hiperecogenicidade nos locais de infusão após 4 meses entre o desenho cruzado de locais de infusão de três dias versus sete dias comparando o mesmo tipo de insulina. As análises secundárias serão análises não pareadas da frequência de hiperecogenicidade nos locais de infusão após 4 e 8 meses entre os diferentes tipos de insulina ajustados para o tipo de conjunto de infusões utilizado durante o período observado.

Variáveis ​​de confusão ou de ajuste: idade, sexo, duração do diabetes, IMC, tipo de equipamento, Filaggrin

9.1 Cálculo do tamanho da amostra Premissas: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 e uma diferença clínica significativa na ocorrência de hiperecogenicidade é de 20%, precisamos de 39 em cada grupo para mostrar uma diferença significativa. Se o resultado for glicose média por dia, assumindo uma média de 8,3 mmol/l, uma diferença clínica significativa é de 0,5 mmol/l e o DP é de 0,8 mmol/l, precisamos de 42 em cada grupo para mostrar esta diferença. Como temos turnos repetidos e muitas observações por paciente, nosso poder é provavelmente melhor do que o mostrado aqui, por isso pretendemos incluir 80 pacientes, com 20 em cada um dos quatro grupos.

12 Riscos e eventos adversos Não se presume que a participação neste estudo apresente quaisquer riscos significativos de eventos adversos causados ​​pelo estudo. Os exames a realizar também não apresentam riscos, a Hba1c e a Filagrina serão recolhidas em simultâneo com outras análises ao sangue planeadas e a participação não causará análises ao sangue extra nem qualquer dor. O principal custo para os participantes é a demanda de tempo extra nas visitas (+ 30 minutos). O uso do ultrassom é não invasivo e sem riscos relacionados, mas apenas com toque na pele. As medidas EIS serão feitas com aparelho Nevisense® (SciBase) que é indolor e não deixa cicatriz na pele. O uso do sistema TiVi (Tissue Viability Imaging) para investigação de eventos microvasculares não exige injeções, agentes de contraste ou contato com a pele. É uma fotografia que mostra o fluxo sanguíneo. Isto implica que não há risco ou desconforto para o sujeito do teste.

Tanto os conjuntos de infusão quanto os tipos de insulina são aprovados e fazem parte do padrão de atendimento. A insulina Lispro, porém, é a segunda escolha apenas quando há problemas como lipoatrofi ao usar Novorapid, portanto, não são esperados riscos adicionais de acordo com este desenho de intervenção. A notificação adequada de eventos adversos tanto no tipo de insulina quanto no tipo de conjunto de infusão está incluída no projeto.

13.Considerações éticas Os participantes receberão informações antes do estudo para dar consentimento informado oral e por escrito para a participação neste estudo. O estudo será aprovado pela Agência Dinamarquesa de Dados e pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa em Saúde antes do início por meio de uma aplicação mesclada na Região da Capital da Dinamarca para ambos os Comitês. Nenhum pagamento será feito aos pacientes participantes do estudo. O processamento de dados pessoais estará de acordo com o Regulamento Geral de Processamento de Dados e a Lei Dinamarquesa de Proteção de Dados.

Este projeto inclui crianças e adolescentes de 6 a 18 anos no momento do recrutamento. É importante incluir crianças, uma vez que a barreira cutânea e as propriedades cicatrizantes diferem de acordo com a idade, razão pela qual os resultados de adolescentes e adultos não podem ser estendidos a crianças mais novas. A pele sofre alterações durante a puberdade, razão pela qual resultados diferenciais em relação à barreira cutânea são esperados e devem ser evidenciados entre crianças pré e pós-púberes. Nenhum risco e possível evento adverso será causado por este estudo no desenvolvimento da criança ou adolescente. Informações orais e escritas serão fornecidas a ambos os pais antes do consentimento e consentimento por escrito de ambos os pais ou outra autoridade parental para pacientes menores de 18 anos, bem como do próprio paciente quando tiver entre 15 e 17 anos e somente do paciente quando tiver mais de 18 anos anos. Um consentimento independente será obtido do próprio participante durante o estudo, quando o adolescente completar 15 ou 18 anos. Além de uma expressão oral do paciente até 15 anos será coletada quando apropriado e quando a criança compreender o objetivo do estudo. O profissional de saúde informador e coordenador do estudo tem experiência relevante com crianças e adolescentes para fornecer as informações adequadamente para diferentes faixas etárias e tem bastante experiência em fazê-lo em projetos de pesquisa anteriores em pacientes pediátricos.

Os participantes do estudo são todos pacientes do SDCC e, portanto, estão cobertos pelo Seguro de Paciente.