Et randomiseret kontrolleret forsøg med 3- og 7-dages insulininfusionssæt

Baggrund En stigende andel af patienter med diabetes mellitus type 1 (T1D) bruger diabetesudstyr for at opnå bedre glykæmisk kontrol, forbedret livskvalitet og mere fleksibel livsstil (1-4). Kontinuerlig subkutan insulininfusion (CSII) eller insulinpumper infunderer små doser insulin med et kateter, der er fastgjort til huden med et infusionssæt. Moderne systemer med automatiseret insulinlevering som forløber for den fuldstændig automatiserede kunstige bugspytkirtel, giver algoritmebaserede korrektioner på basis af interstitiel væskeglukosemåling fra den kontinuerlige glukosemonitor (CGM). De første undersøgelser af disse nye mere automatiserede lukkede sløjfesystemer viser forbedringer i time-in-range (TIR), men stadig med plads til forbedring (5). Adskillige undersøgelser har observeret et bedre resultat hos dem, der blev behandlet med Medtronic 780g med de mest aggressive mål (mål for blodsukker på 5,5 mmol/l og insulinvirkningstid på 2 timer) (5-7). Ændringer i indstillingers evne til at forudsige fremtidige resultater er dog ikke undersøgt, og betydningen af ​​indstillinger kontra adfærd er ukendt(8). En type adfærd er timing af skift af insulininfusionssæt, langvarig brug er forbundet med højere blodsukker (9-11), sandsynligvis forårsaget af fald i absorption (12,13). Andre undersøgelser peger på, at dybden af ​​subkutant væv også kan have betydning, da balder ser ud til at være bedre end mave hos små børn (14) Optagelsen af ​​insulin er et meget vigtigt mål, der potentielt kan variere meget i forhold til både alder, køn , timing, træning, blodgennemstrømning og en lang række andre aspekter, men især også i henhold til det væv, som insulin tilføres. Det hudsted, der anvendes til infusionssættet, er derfor stadig vigtigere, og dette kan derfor forklare i det mindste noget af den glykæmiske variation, der ses selv hos patienter, der bruger disse højautomatiserede systemer (10). Nyt infusionssæt med forlænget brugstid er blevet udviklet og testet hos voksne, der viser gode resultater, selvom det har tendens til at øge sensorglukose efter 6 dage (9). Den forlængede slidtid er ikke blevet testet hos børn, og ingen har undersøgt omfanget af lipohypertrofi med forlænget slidtid eller vigtigheden af ​​huddybde.

Ultralyd har vist lovende resultater for at undersøge huddybden såvel som subkutane områder ved hjælp af både tæthed og vaskularitet. Hvad angår tætheden af ​​væv, er hyper- og hypoekkogenicitet vigtige mål, der kan afspejle forskellige grader af lipohypertrofi (15,16). Lipodystrofi (lipo-hypertrofi og lipoatrofi) er en velkendt komplikation til insulininfusion (17-21). Betydningen af ​​insulintype er kun blevet undersøgt i tværsnitsdesign, hvor der ikke er fundet forskelle relateret til insulintype (22,23). Blot en gammel undersøgelse viste en positiv effekt af at skifte fra hurtigtvirkende til hurtigtvirkende insulin på lipohypertrofi (24). Tilsvarende er der lav evidens for betydningen af ​​insulintype på lipoatrofi, som også er en sjælden tilstand (19,20). Nuværende retningslinje anbefaler ændring af insulintype med lipoatrofi, mens patienter, der oplever lipohypertrofi, bliver bedt om at finde nye områder til infusion (21,25). En anden ny undersøgelse har også kastet lys over subcutis og resultaterne af lipohypertrofi eller præklinisk lipohypertrofi ved ultralyd (26). En undersøgelse fra vores team fandt tilsvarende proportioner af hyperekogenicitet blandt 60 %-75 % af alle insulinpumpebrugere, med ligeså neovaskularisering hos omkring 10 % af brugerne (27). Disse fund, der kan afspejle fibrose, betændelse eller lipohypertrofi, synes vigtige for at undersøge og teste, hvordan man forhindrer dem i at opstå.

Fastgørelsen af ​​infusionssæt til huden fremkalder allergifremkaldende eller toksisk eksem, og forlænget brugstid synes at øge risikoen for denne komplikation(21,28-30). På det andet sted kan færre episoder af hudafisolering med længere brugstid være gavnlige for huden, og derfor er sammenligning af forekomsten af ​​eksem og hudbarrieren hos brugere af 3 og 7 dages infusionssæt yderst relevant (31-33). De subtile ikke-synlige ændringer i huden kunne være niveauet af naturlig fugtighedsfaktor (NMF), som kan undersøges ved hjælp af tapestrips(31). Hudbarrieren kan også studeres ved elektrisk impedansspektroskopi (EIS), en ny metode, der har vist sig at detektere hudbarrieredysfunktion i normal udseende ikke-læsionshud hos børn og forudsige, hvem der er mere tilbøjelig til at udvikle atopisk dermatitis(34). Det er i stand til at skelne mellem hud uden synlige ændringer og sund hud samt vise en signifikant stigning i EIS, der korrelerede med heling (32). EIS er også blevet brugt til at studere irritation fra vaskemidler, som kan være et godt surrogat for hudirritation på diabetesbehandlingssteder (35). Nylige undersøgelser har været i dyremodeller, men historisk er irritation (f.eks. fra natriumlauralsulfat blevet undersøgt ret omfattende med EIS hos mennesker (36). Mikrocirkulationen kan være en vigtig markør for hudgenvinding og hudbetændelse set som hyperæmi. Tissue Viability Imaging (TiVI) bruger polarisationslysspektroskopi til at studere mikrovaskularisering ved at estimere koncentrationen af ​​røde blodlegemer (RBC) i huden (37). Metoden er meget robust og tilbyder øjeblikkelig opsamling af data og lav variabilitet, selvom normale værdier for børn og forskellige områder er knappe. De ikke-invasive egenskaber gør EIS og TiVi til lovende nye værktøjer til at opdage tidlige tegn på hudsvækkelse og ændringer, der kan afsløre, om huden er blevet svækket af infusionssættet, og vejleder, hvornår man skal genbruge et sted.

4. Formål Det primære formål med nærværende undersøgelse er at undersøge, om brugen af ​​tre dages insulininfusionssæt er bedre end syv dage til at forhindre forekomsten af ​​hyperekogenicitet i områder, der for nylig er blevet brugt til insulininfusion, og om den type insulin, der sammenligner insulin aspart - Novo Rapid, eller insulin lispro - Humalog. For det andet at estimere de glykæmiske variabler/dag ved brug af infusionssættet inden for den anbefalede periode eller uden for anbefalingerne (> 72 timer for tre-dages sæt og > 168 timer for syv-dages sæt). For det tredje, at undersøge forekomsten af ​​eksem og hudbarriereændringer afhængigt af brugen af ​​tre- eller syv-dages infusionssæt.

5. Undersøgelsesdesign Undersøgelsestype og design: Randomiseret kontrolleret interventionsstudie med crossover mellem 3 og 7-dages infusioner sat og randomiseret til Novorapid eller humalog

6. Undersøgelsespopulation: Brugere af Medtronic 780G i alderen 7 og 18 år

7. Undersøgelsesintervention Rationalet bag interventionen er at forhindre forekomsten af ​​hyperekogenicitet samt eksem ved at sammenligne typen af ​​infusionssæt og forekomsten af ​​inflammation og subkutane forandringer.

Vi bruger en ikke-blind randomisering, da det er umuligt at blinde type infusionssæt. Vi inkluderer de to typer insulin, da producenten bruger forskellige konserveringsmidler, og vi skifter fra Novorapid (i øjeblikket den type insulin med tilskud) til Lispro, når nogle af vores patienter oplever lipoatrofi, hvilket indikerer, at de kan have forskellige inflammatoriske egenskaber.

10. Resultater og statistiske mål Primær analyse: Hyperekkogenicitet på infusionsstederne identificeret ved ultralyd som en 4-niveauvariabel (Ingen, hyperechogenicitet, hypoekogenicitet og ny vaskularisering alle registreret som ja/nej) er vores primære resultat. Primære analyser vil være en parret analyse af hyppigheden af ​​hyperekkogenicitet på infusionsstederne efter 4 måneder mellem cross-over-designet af tre-dages versus syv-dages infusionssteder, der sammenligner den samme type insulin. Sekundære analyser vil være uparret analyse af hyppigheden af ​​hyperekkogenicitet på infusionsstederne efter 4 og 8 måneder mellem de forskellige insulintyper justeret for typen af ​​infusionssæt anvendt i den observerede periode.

Konfoundere eller justere variabler: alder, køn, diabetes varighed, BMI, type udstyr, Filaggrin

9.1 Prøvestørrelsesberegning Forudsætninger: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 og en klinisk meningsfuld forskel i forekomsten af ​​hyperechogenicitet er 20 %, vi skal bruge 39 i hver gruppe for at vise en signifikant forskel. Hvis resultatet er gennemsnitlig glukose pr. dag under antagelse af et gennemsnit på 8,3 mmol/l, er en klinisk betydningsfuld forskel 0,5 mmol/l, og SD er 0,8 mmol/l, vi skal bruge 42 i hver gruppe for at vise denne forskel. Fordi vi har gentagne skift og mange observationer pr. patient, er vores styrke sandsynligvis bedre end vist her, hvorfor vi sigter mod at inkludere 80 patienter med 20 i hver af de fire grupper.

12 Risici og uønskede hændelser Deltagelse i denne undersøgelse antages ikke at have nogen væsentlig risiko for uønskede hændelser forårsaget af undersøgelsen. De prøver, der skal laves, indebærer heller ingen risici, Hba1c og Filaggrin vil blive indsamlet samtidig med planlagte andre blodprøver, og deltagelse vil dermed ikke forårsage ekstra blodprøver eller smerter. Den primære omkostning for deltagerne er kravet om ekstra tid fra besøgene (+ 30 minutter). Brugen af ​​ultralyd er ikke-invasiv uden risici, men kun hudberøring. EIS-målingerne vil blive taget ved hjælp af en Nevisense®-enhed (SciBase) er smertefri og efterlader ingen ar på huden. Brug af TiVi-systemet (Tissue Viability Imaging) til undersøgelse af mikrovaskulær hændelse kræver ingen injektioner, kontrastmidler eller hudkontakt. Det er et fotografi, der viser blodgennemstrømningen. Dette indebærer, at der ikke er nogen risiko eller ubehag for testpersonen.

Både infusionssæt og insulintyper er godkendte og en del af plejestandarden. Insulin Lispro er dog kun andetvalg, når der er problemer som lipoatrofi ved brug af Novorapid, derfor forventes der ingen yderligere risici i henhold til dette interventionsdesign. Korrekt rapportering af uønskede hændelser i form af både insulintype og infusionssættype er inkluderet i designet.

13. Etiske overvejelser Deltagerne vil inden undersøgelsen modtage information for at give både mundtligt og skriftligt informeret samtykke til deltagelse i denne undersøgelse. Undersøgelsen godkendes af både Datastyrelsen og Den Nationale Sundhedsforskningsetiske Komité forud for igangsættelse gennem en sammenlagt ansøgning i Region Hovedstaden for begge udvalg. Der gives ingen betaling for patienter, der deltager i undersøgelsen. Behandling af personoplysninger vil være i overensstemmelse med databehandlingsforordningen og databeskyttelsesloven.

Dette projekt omfatter børn og unge fra alderen 6 til 18 år ved rekruttering. Det er vigtigt at inkludere børn, da hudbarrieren og de helbredende egenskaber er forskellige alt efter alder, hvorfor resultater fra unge og voksne ikke kan udvides til yngre børn. Huden undergår forandringer i puberteten, hvorfor der forventes forskelle i hudbarriere og skal bringes frem mellem præ- og postpubertale børn. Ingen risici og mulige uønskede hændelser vil blive forårsaget af denne undersøgelse i forhold til barnets eller den unges udvikling. Oplysninger både mundtligt og skriftligt vil blive givet begge forældre forud for samtykke og skriftligt samtykke fra begge forældre eller anden forældremyndighed for patienter under 18 år, samt fra patienten selv i alderen 15-17 år og kun fra patienten over 18 år. flere år. Et uafhængigt samtykke vil blive indhentet fra deltageren selv under undersøgelsen, når den unge bliver 15 eller 18 år. Udover et mundtligt udtryk fra patienten vil op til 15 blive indsamlet, når det er relevant, og når barnet forstår formålet med undersøgelsen. Den informerende sundhedsprofessionelle og studiekoordinator har relevant erfaring med børn og unge for at give informationen korrekt til forskellige aldersgrupper og har god erfaring i at gøre det fra tidligere forskningsprojekter i pædiatriske patienter.

Deltagerne i undersøgelsen er alle patienter på SDCC og er derfor dækket af Patientforsikringen.