En randomiserad kontrollerad prövning av tre och sju dagars insulininfusionsset

Bakgrund En ökande andel av patienter med diabetes mellitus typ 1 (T1D) använder diabetesapparater för att uppnå bättre glykemisk kontroll, förbättrad livskvalitet och mer flexibel livsstil (1-4). Kontinuerlig subkutan insulininfusion (CSII) eller insulinpumpar infunderar små doser insulin med en kateter som fästs vid huden med ett infusionsset. Moderna system med automatiserad insulintillförsel som prekursor till den helt automatiserade artificiella bukspottkörteln, ger algoritmbaserade korrigeringar på basis av glukosmätningen i interstitiell vätska från den kontinuerliga glukosmätaren (CGM). De första studierna på dessa nya mer automatiserade system med slutna kretsar visar förbättringar i time-in-range (TIR) ​​men fortfarande med utrymme för förbättringar (5). Flera studier har observerat bättre resultat hos dem som behandlats med Medtronic 780g med de mest aggressiva målen (mål för blodsocker på 5,5 mmol/l och insulinverkanstid på 2 timmar) (5-7). Förmågan hos förändringar i inställningar att förutsäga framtida resultat är dock inte undersökt och betydelsen av inställningar kontra beteende är okänd(8). En typ av beteende är tidpunkten för förskjutning av insulininfusioner, långvarig användning är associerad med högre blodsocker (9-11), troligen orsakad av minskad absorption (12,13). Andra studier tyder på att djupet av subkutan vävnad också kan ha betydelse, eftersom rumpan verkar vara bättre än magen hos små barn (14) Absorptionen av insulin är ett mycket viktigt mått som potentiellt skulle kunna variera mycket i förhållande till både ålder, kön , tajming, träning, blodflöde och en hel rad andra aspekter, men speciellt också beroende på vävnaden som insulin infunderas i. Det hudställe som används för infusionssetet blir därför allt viktigare, och detta kan därför förklara åtminstone en del av den glykemiska variationen som ses även hos patienter som använder dessa högautomatiserade system (10). Nya infusionsset med förlängd användningstid har utvecklats och testats på vuxna som visar goda resultat men har en tendens att öka i sensorglukos efter 6 dagar (9). Den förlängda bärtiden har inte testats på barn och ingen har undersökt omfattningen av lipohypertrofi med förlängd bärtid eller betydelsen av huddjup.

Ultraljud har visat lovande resultat för att undersöka huddjupet såväl som subkutana områden med hjälp av både densitet och vaskularitet. När det gäller tätheten av vävnad är hyper- och hypoekogenicitet viktiga mått som kan spegla olika grader av lipohypertrofi (15,16). Lipodystrofi (lipohypertrofi och lipoatrofi) är en välkänd komplikation till insulininfusion (17-21). Betydelsen av typ av insulin har endast undersökts i tvärsnittsdesign utan att hitta några skillnader relaterade till insulintyp (22,23). Bara en gammal studie visade en positiv effekt av att byta från snabbverkande till snabbverkande insulin på lipohypertrofi (24). Liknande finns det låga bevis för betydelsen av insulintyp på lipoatrofi, vilket också är ett sällsynt tillstånd (19,20). Nuvarande riktlinjer rekommenderar förändring av insulintyp med lipoatrofi, medan patienter som upplever lipohypertrofi uppmanas att hitta nya områden för infusion (21,25). En annan ny studie har också belyst subkutis och fynden av lipohypertrofi eller preklinisk lipohypertrofi genom ultraljud (26). En studie från vårt team fann på liknande sätt proportioner av hyperekogenicitet bland 60 %-75 % av alla insulinpumpsanvändare, med även neovaskularisering hos cirka 10 % av användarna (27). Dessa fynd som kan återspegla fibros, inflammation eller lipohypertrofi verkar viktiga för att undersöka och testa hur man kan förhindra att de uppstår.

Fästningen av infusionsset på huden framkallar allergiframkallande eller toxiska eksem och förlängd användningstid verkar öka risken för denna komplikation(21,28-30). På den andra sidan kan färre episoder av hudborttagning med längre användningstid vara fördelaktigt för huden, därför är det mycket relevant att jämföra förekomsten av eksem och hudbarriären hos användare av 3 och 7 dagars infusionsset (31-33). De subtila osynliga förändringarna i huden kan vara nivån av naturlig fuktgivande faktor (NMF) som kan undersökas med tejpremsor(31). Hudbarriären kan också studeras med elektrisk impedansspektroskopi (EIS), en ny metod som har visat sig upptäcka hudbarriärdysfunktion i normal utseende icke-lesional hud hos barn och förutsäga vem som är mer benägen att utveckla atopisk dermatit(34). Det kan skilja mellan hud utan synliga förändringar och frisk hud samt visa en signifikant ökning av EIS som korrelerade med läkning (32). EIS har också använts för att studera irritation från tvättmedel som kan vara ett bra surrogat för hudirritation på behandlingsställen för diabetes (35). Nyligen genomförda studier har varit i djurmodeller men historiskt har irritation (t.ex. från natriumlauralsulfat studerats ganska omfattande med EIS hos människor (36). Mikrocirkulationen kan vara en viktig markör för hudåterhämtning och hudinflammation ses som hyperemi. Tissue Viability Imaging (TiVI) använder polarisationsljusspektroskopi för att studera mikrovaskularisering genom att uppskatta koncentrationen av röda blodkroppar (RBC) i huden (37). Metoden är mycket robust och erbjuder omedelbar insamling av data och låg variation, även om normala värden för barn och olika områden är knappa. De icke-invasiva egenskaperna gör EIS och TiVi till lovande nya verktyg för att upptäcka tidiga tecken på hudförsämring och förändringar som kan avslöja om huden har försämrats av infusionssetet och vägleder när en plats ska återanvändas.

4. Syfte Det primära syftet med denna studie är att undersöka om användningen av tre dagars insulininfusionsset är överlägsen sju dagar för att förhindra uppkomsten av hyperekogenicitet i områden som nyligen använts för insulininfusion och om typen av insulin har betydelse för jämförelse av insulin aspart - Novo Rapid, eller insulin lispro - Humalog. För det andra att uppskatta de glykemiska variablerna/dag för användning av infusionssetet inom den rekommenderade perioden eller utanför rekommendationerna (> 72 timmar för tredagarsset och > 168 timmar för sjudagarsset). För det tredje, för att undersöka förekomsten av eksem och hudbarriärförändringar beroende på användningen av tre- eller sjudagars infusionsset.

5. Studiedesign Studietyp och design: Randomiserad kontrollerad interventionsstudie med crossover mellan 3 och 7-dagars infusioner satta och randomiserade till Novorapid eller humalog

6. Studiepopulation: Användare av Medtronic 780G i åldern 7 och 18 år

7. Studieintervention Grunden bakom interventionen är att förhindra uppkomsten av hyperekogenicitet såväl som eksem genom att jämföra typ av infusionsset och förekomsten av inflammation och subkutana förändringar.

Vi använder en icke-blind randomisering eftersom det är omöjligt att blinda typ av infusionsset. Vi inkluderar de två insulintyperna eftersom tillverkaren använder olika konserveringsmedel och vi byter från Novorapid (för närvarande insulintypen med subventioner) till Lispro närhelst några av våra patienter upplever lipoatrofi, vilket indikerar att de kan ha olika inflammatoriska egenskaper.

10. Resultat och statistiska mått Primär analys: Hyperekogenicitet vid infusionsställena identifierad av ultraljud som en 4-nivåvariabel (Ingen, hyperekogenicitet, hypoekogenicitet och ny vaskularisering alla registrerade som ja/nej) är vårt primära resultat. Primära analyser kommer att vara en parad analys av frekvensen av hyperekogenicitet på infusionsställena efter 4 månader mellan korsningen av tre dagars mot sju dagars infusionsställen som jämför samma typ av insulin. Sekundära analyser kommer att vara oparad analys av frekvensen av hyperekogenicitet på infusionsställena efter 4 och 8 månader mellan de olika insulintyperna justerat för typen av infusionsset som använts under den observerade perioden.

Konfounders eller justeringsvariabler: ålder, kön, diabetesvaraktighet, BMI, typ av utrustning, Filaggrin

9.1 Provstorleksberäkning Antaganden: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 och en klinisk meningsfull skillnad i förekomsten av hyperekogenicitet är 20 %, vi behöver 39 i varje grupp för att visa en signifikant skillnad. Om utfallet är medelglukos per dag med ett medelvärde på 8,3 mmol/l, är en klinisk meningsfull skillnad 0,5 mmol/l och SD är 0,8 mmol/l, vi behöver 42 i varje grupp för att visa denna skillnad. Eftersom vi har upprepade skift och många observationer per patient är vår styrka förmodligen bättre än vad som visas här varför vi siktar på att inkludera 80 patienter med 20 i var och en av de fyra grupperna.

12 Risker och biverkningar Deltagande i denna studie antas inte ha några betydande risker för biverkningar orsakade av studien. Testerna som ska göras har inte heller några risker, Hba1c och Filaggrin kommer att samlas in samtidigt med andra planerade blodprover och deltagande kommer därmed inte att orsaka extra blodprov eller smärta. Den primära kostnaden för deltagarna är kravet på extra tid från besöken (+ 30 minuter). Användningen av ultraljud är icke-invasiv utan risker, utan endast beröring av huden. EIS-mätningarna kommer att göras med en Nevisense®-enhet (SciBase) som är smärtfri och lämnar inga ärr på huden. Användning av TiVi-systemet (Tissue Viability Imaging) för att undersöka mikrovaskulära händelser kräver inga injektioner, kontrastmedel eller hudkontakt. Det är ett fotografi som visar blodflödet. Detta innebär att det inte finns någon risk eller obehag för testpersonen.

Både infusionsset och insulintyper är godkända och en del av vården. Insulinet Lispro är dock andrahandsvalet endast när det finns problem som lipoatrofi vid användning av Novorapid, därför förväntas inga ytterligare risker enligt denna interventionsdesign. Korrekt rapportering av biverkningar med hjälp av både insulintyp och infusionssettyp ingår i designen.

13. Etiska överväganden Deltagarna kommer att få information före studien för att ge både muntligt och skriftligt informerat samtycke till deltagande i denna studie. Studien kommer att godkännas av både den danska datamyndigheten och National Committee on Health Research Ethics innan den påbörjas genom en sammanslagen ansökan i Region Hovedstaden för båda kommittéerna. Ingen betalning kommer att ges för patienter som deltar i studien. Behandling av personuppgifter kommer att överensstämma med den allmänna databehandlingsförordningen och den danska dataskyddslagen.

Detta projekt omfattar barn och ungdomar från 6 till 18 år vid rekrytering. Det är viktigt att inkludera barn eftersom hudbarriären och läkande egenskaper skiljer sig åt beroende på ålder, varför resultat från ungdomar och vuxna inte kan utsträckas till yngre barn. Huden genomgår förändringar under puberteten varför olika resultat avseende hudbarriär förväntas och måste tas fram mellan pre- och postpubertala barn. Inga risker och eventuella biverkningar kommer att orsakas av denna studie med hjälp av barnets eller ungdomens utveckling. Information både muntlig och skriftlig kommer att ges båda föräldrarna före samtycke och skriftligt samtycke från båda föräldrarna eller annan föräldramyndighet för patienter under 18 år, samt från patienten själv mellan 15-17 år och endast från patienten över 18 år. år. Ett oberoende samtycke kommer att erhållas från deltagaren själv under studien, när tonåringen blir 15 eller 18 år gammal. Förutom ett muntligt uttryck från patienten kommer upp till 15 år att samlas in när det är lämpligt och när barnet förstår syftet med studien. Den informerande sjukvårdspersonalen och studiekoordinatorn har relevant erfarenhet av barn och ungdomar för att ge informationen korrekt för olika åldersgrupper och har god erfarenhet av att göra det från tidigare forskningsprojekt på pediatriska patienter.

Deltagare i studien är alla patienter på SDCC och omfattas därför av Patientförsäkringen.