Satunnaistettu kontrolloitu kolmen ja seitsemän päivän insuliini-infuusiosarjan koe

Tausta Yhä suurempi osa tyypin 1 diabetes mellitus (T1D) potilaista käyttää diabeteslaitteita saavuttaakseen paremman glukoositasapainon, paremman elämänlaadun ja joustavamman elämäntavan (1-4). Jatkuva ihonalainen insuliiniinfuusio (CSII) tai insuliinipumput infusoivat pieniä annoksia insuliinia katetrin avulla, joka on kiinnitetty ihoon infuusiosarjalla. Nykyaikaiset järjestelmät, joissa automaattinen insuliinin annostelu on täysin automatisoidun keinohaiman edeltäjä, antavat algoritmipohjaisia ​​korjauksia jatkuvan glukoosimonitorin (CGM) interstitiaalisen nesteen glukoosimittauksen perusteella. Ensimmäiset tutkimukset näistä uusista, automatisoiduimmista suljetun silmukan järjestelmistä osoittavat parannuksia aikavälissä (TIR), mutta parantamisen varaa on edelleen (5). Useat tutkimukset ovat havainneet parempia tuloksia niillä, joita on hoidettu Medtronic 780g:lla aggressiivisimmilla kohteilla (tavoite verensokerissa 5,5 mmol/l ja insuliinin vaikutusaika 2 tuntia) (5-7). Asetusten muutoksen kykyä ennustaa tulevia tuloksia ei kuitenkaan ole tutkittu, ja asetusten merkitystä suhteessa käyttäytymiseen ei tunneta (8). Yksi käyttäytymistyyppi on insuliini-infuusioiden vaihdon ajoitus, pitkäaikainen käyttö liittyy korkeampaan verensokeriin (9-11), mikä todennäköisesti johtuu imeytymisen heikkenemisestä (12,13). Muut tutkimukset osoittavat, että myös ihonalaisen kudoksen syvyys voi olla tärkeä, koska pakarat näyttävät olevan parempia kuin vatsa pienillä lapsilla (14) Insuliinin imeytyminen on erittäin tärkeä mitta, joka saattaa vaihdella paljon iän ja sukupuolen mukaan. , ajoitus, harjoitus, verenkierto ja monet muut näkökohdat, mutta erityisesti myös sen kudoksen mukaan, johon insuliinia infusoidaan. Infuusiosarjassa käytettävä ihokohta on siksi yhä tärkeämpi, ja tämä saattaa näin ollen selittää ainakin osan glykeemisestä vaihtelusta, jota havaitaan jopa näitä pitkälle automatisoituja järjestelmiä käyttävillä potilailla (10). Uusia infuusiosarjaa, jossa on pidennetty käyttöaika, on kehitetty ja testattu aikuisilla, ja ne ovat osoittaneet hyviä tuloksia, vaikka niillä on taipumus nousta sensorin glukoosissa 6 päivän jälkeen (9). Pidentynyttä käyttöaikaa ei ole testattu lapsilla, eikä missään ole tutkittu lipohypertrofian laajuutta pidentyneen kulumisajan kanssa tai ihon syvyyden merkitystä.

Ultraäänitutkimukset ovat osoittaneet lupaavia tuloksia ihon syvyyden ja ihonalaisten alueiden tutkimisessa sekä tiheyden että verisuonten perusteella. Mitä tulee kudostiheyteen, hyper- ja hypoekogeenisuus ovat tärkeitä mittareita, jotka saattavat heijastaa erilaisia ​​lipohypertrofian asteita (15,16). Lipodystrofia (lipohypertrofia ja lipoatrofia) ovat insuliini-infuusion hyvin tunnettu komplikaatio (17-21). Insuliinityypin merkitystä on tutkittu vain poikkileikkausmalleissa, joissa ei ole löydetty insuliinityyppiin liittyviä eroja (22,23). Vain yksi vanha tutkimus osoitti positiivisen vaikutuksen nopeavaikutteisesta insuliinista nopeavaikutteiseen insuliiniin siirtymisellä lipohypertrofiaan (24). Samoin on vähän näyttöä insuliinityypin merkityksestä lipoatrofiassa, joka on myös harvinainen tila (19, 20). Nykyinen ohje suosittelee insuliinityypin vaihtamista lipoatrofian yhteydessä, kun taas lipohypertrofiaa sairastavia potilaita pyydetään etsimään uusia infuusioalueita (21,25). Toinen uusi tutkimus on myös valaisenut ihonalaisuutta ja ultraäänitutkimuksen lipohypertrofiaa tai prekliinistä lipohypertrofiaa (26). Tiimimme tekemässä tutkimuksessa havaittiin vastaavasti hyperechogeenisuutta 60–75 %:lla kaikista insuliinipumpun käyttäjistä sekä uudissuonittumista noin 10 %:lla käyttäjistä (27). Nämä löydökset, jotka voivat heijastaa fibroosia, tulehdusta tai lipohypertrofiaa, näyttävät olevan tärkeitä tutkia ja testata, kuinka estää niiden syntyminen.

Infuusiosarjojen kiinnittäminen ihoon aiheuttaa allergeenisen tai myrkyllisen ihottuman, ja pitkäkestoinen käyttöaika näyttää lisäävän tämän komplikaation riskiä (21,28-30). Toisessa paikassa harvemmat ihon irrotusjaksot ja pidemmät käyttöajat voivat olla hyödyllisiä iholle, joten ekseeman ja ihosuojan esiintymisen vertaaminen 3 ja 7 päivän infuusiosarjan käyttäjillä on erittäin tärkeää (31-33). Hienovaraiset, huomaamattomat muutokset ihossa voivat olla luonnollisen kosteustekijän (NMF) tasoa, joka voidaan tutkia teippinauhalla(31). Ihosuojaa voidaan tutkia myös sähköimpedanssispektroskopialla (EIS), joka on uusi menetelmä, jonka on osoitettu havaitsevan ihon esteen toimintahäiriöt normaalin näköisestä ei-leesionaalisesta lasten ihosta ja ennustavan, kenelle atooppinen ihottuma kehittyy todennäköisemmin(34). Se pystyy erottamaan ihon ilman näkyviä muutoksia ja terveen ihon sekä osoittamaan merkittävän EIS:n kasvun, joka korreloi paranemisen kanssa (32). EIS:ää on käytetty myös pesuaineiden aiheuttaman ärsytyksen tutkimiseen, sillä ne voivat olla hyvä korvike ihoärsytykselle diabeteksen hoitopaikoissa (35). Viimeaikaisia ​​tutkimuksia on tehty eläinmalleilla, mutta historiallisesti ärsytystä (esim. natriumlauraalisulfaatista on tutkittu melko laajasti EIS:llä ihmisillä (36). Mikroverenkierto voi olla tärkeä merkki ihon toipumisesta ja ihotulehduksesta, joka nähdään hyperemiana. Tissue Viability Imaging (TiVI) käyttää polarisaatiovalospektroskopiaa mikrovaskularisaatioiden tutkimiseen arvioimalla punasolujen (RBC) pitoisuutta ihossa (37). Menetelmä on erittäin vankka ja tarjoaa välittömän tiedonkeruun ja vähäisen vaihtelun, vaikka normaaliarvot lapsille ja eri alueille ovat niukkoja. Ei-invasiiviset ominaisuudet tekevät EIS:stä ja TiVi:stä lupaavia uusia työkaluja ihovaurioiden varhaisten merkkien ja muutosten havaitsemiseen, jotka voivat paljastaa, onko infuusiosarja vahingoittanut ihoa, ja opastaa paikan uudelleenkäyttöä.

4. Tavoite Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää, onko kolmen vuorokauden insuliini-infuusiosarjan käyttö parempi kuin seitsemän vuorokauden hyperechogeenisuuden esiintyminen äskettäin insuliini-infuusiona käytetyillä alueilla ja onko insuliiniaineen tyyppi verrattuna aspartinsuliiniin - Novo Rapid tai lisproinsuliini - Humalog. Toiseksi, arvioida glykeemiset muuttujat/vrk käytettäessä infuusioita suositellulla ajanjaksolla tai suositusten ulkopuolella (> 72 tuntia kolmen päivän sarjassa ja > 168 tuntia seitsemän päivän sarjassa). Kolmanneksi tutkitaan ekseeman ja ihosuojamuutosten esiintyminen riippuen kolmen tai seitsemän päivän infuusiosarjan käytöstä.

5. Tutkimuksen suunnittelu Tutkimuksen tyyppi ja suunnittelu: Satunnaistettu kontrolloitu interventiotutkimus, jossa 3–7 päivän infuusiot jaettiin ja satunnaistettiin Novorapidiin tai Humalogiin

6. Tutkimuspopulaatio: Medtronic 780G:n käyttäjät 7- ja 18-vuotiaat

7. Tutkimusinterventio Intervention perusteluna on estää hyperechogeniteetin ja ekseeman esiintyminen vertaamalla infuusiosarjan tyyppiä sekä tulehduksen ja ihonalaisten muutosten esiintymistä.

Käytämme ei-sokkoutettua satunnaistamista, koska on mahdotonta sokkouttaa infuusiosarjan tyyppiä. Sisällytämme kaksi insuliinityyppiä, koska valmistaja käyttää erilaisia ​​säilöntäaineita ja siirrymme Novorapidista (tällä hetkellä tuetun insuliinin tyyppi) Lisproon aina, kun joillakin potilaistamme ilmenee lipoatrofia, mikä osoittaa, että heillä saattaa olla erilaisia ​​tulehduksia aiheuttavia ominaisuuksia.

10. Tulokset ja tilastolliset toimenpiteet Ensisijainen analyysi: Ensisijainen tuloksemme on hyperekogeenisuus infuusiokohdissa, jotka ultraäänellä tunnistettiin 4-tason muuttujaksi (ei mitään, hyperekogeenisuus, hypoekogeenisuus ja uusi vaskularisaatio kaikki rekisteröityinä kyllä/ei). Ensisijaiset analyysit ovat parianalyysi hyperekogeenisuuden esiintyvyydestä infuusiokohdissa 4 kuukauden kuluttua ristikkäissuunnittelun välillä kolmen päivän ja seitsemän päivän infuusiokohtien välillä vertaamalla samantyyppistä insuliinia. Toissijaiset analyysit ovat paritonta analyysiä hyperekogeenisuuden esiintyvyydestä infuusiokohdissa 4 ja 8 kuukauden kuluttua eri insuliinityyppien välillä, joka on mukautettu tarkastelujakson aikana käytettyjen infuusiosarjan tyyppien mukaan.

Hämmentävät tai säätömuuttujat: ikä, sukupuoli, diabeteksen kesto, BMI, laitetyyppi, Filaggrin

9.1 Otoskoon laskenta Oletukset: Alfa = 0,05, Beeta = 0,2 ja kliinisesti merkittävä ero hyperekogeenisuuden esiintymisessä on 20 %, tarvitsemme 39 kussakin ryhmässä merkittävän eron osoittamiseksi. Jos tulos on keskimääräinen glukoosi päivässä olettaen, että keskiarvo on 8,3 mmol/l, kliinisesti merkittävä ero on 0,5 mmol/l ja SD on 0,8 mmol/l, tarvitsemme 42 kussakin ryhmässä tämän eron osoittamiseksi. Koska meillä on toistuvia vuoroja ja monia havaintoja potilasta kohden, tehomme on luultavasti parempi kuin tässä esitetään, miksi pyrimme sisällyttämään 80 potilasta ja 20 jokaiseen neljään ryhmään.

12 Riskit ja haittatapahtumat Tähän tutkimukseen osallistumisen ei oleteta sisältävän merkittäviä riskejä tutkimuksen aiheuttamista haittatapahtumista. Suoritettaviin kokeisiin ei myöskään liity riskejä, Hba1c ja Filaggrini kerätään samanaikaisesti muiden suunniteltujen verikokeiden kanssa, eikä osallistuminen siten aiheuta ylimääräisiä verikokeita tai kipua. Ensisijainen kustannus osallistujille on lisäajan tarve vierailuista (+ 30 minuuttia). Ultraäänen käyttö on ei-invasiivista eikä siihen liity riskejä, vaan ainoastaan ​​ihon koskettaminen. EIS-mittaukset tehdään Nevisense®-laitteella (SciBase), joka on kivuton eikä jätä arpia iholle. TiVi (Tissue Viability Imaging) -järjestelmän käyttö mikrovaskulaaristen tapahtumien tutkimiseen ei vaadi injektioita, varjoaineita tai ihokosketusta. Se on valokuva, jossa näkyy verenkierto. Tämä tarkoittaa, ettei koehenkilölle aiheudu riskiä tai epämukavuutta.

Sekä infuusiosarjat että insuliinityypit ovat hyväksyttyjä ja osa hoidon standardia. Lispro-insuliini on kuitenkin toinen vaihtoehto vain silloin, kun Novorapidia käytettäessä esiintyy ongelmia, kuten lipoatrofi, joten lisäriskejä ei ole odotettavissa tämän interventiosuunnitelman mukaan. Suunnitteluun sisältyy asianmukainen haittatapahtumien raportointi sekä insuliinityypin että infuusiosarjatyypin avulla.

13. Eettiset näkökohdat Osallistujat saavat tietoa ennen tutkimusta, jotta he voivat antaa sekä suullisen että kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua tähän tutkimukseen. Tutkimuksen hyväksyvät sekä Tanskan tietovirasto että National Committee on Health Research Ethics ennen aloittamista yhdistetyllä hakemuksella Tanskan pääkaupunkiseudulla molemmille komiteoille. Tutkimukseen osallistuvista potilaista ei makseta maksua. Henkilötietojen käsittelyssä noudatetaan yleistä tietojenkäsittelyasetusta ja Tanskan tietosuojalakia.

Tämä projekti sisältää 6-18-vuotiaita lapsia ja nuoria rekrytointihetkellä. On tärkeää ottaa mukaan lapset, koska ihon suoja ja parantavat ominaisuudet vaihtelevat iän mukaan, miksi nuorten ja aikuisten tuloksia ei voida laajentaa nuoremmille lapsille. Iho kokee muutoksia murrosiän aikana, minkä vuoksi ennen- ja postpuberteetin lasten välillä odotetaan eroja ihosuojan suhteen ja ne on tuotava esiin. Tämä tutkimus ei aiheuta riskejä tai mahdollisia haittavaikutuksia lapsen tai nuoren kehitykselle. Sekä suulliset että kirjalliset tiedot annetaan molemmille vanhemmille ennen suostumusta ja molempien vanhempien tai muun vanhempainviranomaisen kirjallinen suostumus alle 18-vuotiaille potilaille sekä potilaalta itseltään 15-17-vuotiaana ja 18 vuotta täyttäneeltä vain potilaalta. vuotta. Itsenäinen suostumus saadaan osallistujalta itseltään tutkimuksen aikana, kun nuori täyttää 15 tai 18 vuotta. Potilaan suullisen ilmaisun lisäksi enintään 15 vuotta kerätään tarvittaessa ja kun lapsi ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen. Informoivalla terveydenhuollon ammattilaisella ja tutkimuskoordinaattorilla on asianmukaista kokemusta lasten ja nuorten kanssa antaakseen tietoa oikein eri ikäryhmille, ja hänellä on tästä hyvä kokemus aikaisemmista lapsipotilaiden tutkimusprojekteista.

Tutkimukseen osallistuvat kaikki SDCC:n potilaita ja ovat siksi potilasvakuutuksen piirissä.