Un ensayo controlado aleatorio de un conjunto de infusiones de insulina de tres y siete días

Antecedentes Una proporción cada vez mayor de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DT1) utiliza dispositivos para la diabetes para lograr un mejor control glucémico, una mejor calidad de vida y un estilo de vida más flexible (1-4). La infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) o bombas de insulina infunden pequeñas dosis de insulina mediante un catéter fijado a la piel mediante un equipo de infusión. Los sistemas modernos con administración automatizada de insulina como precursor del páncreas artificial completamente automatizado proporcionan correcciones basadas en algoritmos en función de la medición de glucosa en el líquido intersticial del monitor continuo de glucosa (MCG). Los primeros estudios sobre estos nuevos sistemas de circuito cerrado más automatizados muestran mejoras en el tiempo en rango (TIR), pero aún hay margen de mejora (5). Varios estudios han observado mejores resultados en aquellos tratados con Medtronic 780 g utilizando los objetivos más agresivos (objetivo de glucosa en sangre de 5,5 mmol/l y tiempo de acción de la insulina de 2 horas) (5-7). Aunque no se explora la capacidad del cambio en los entornos para predecir resultados futuros y se desconoce la importancia de los entornos versus el comportamiento(8). Un tipo de comportamiento es el momento en que se cambian las infusiones de insulina; el uso prolongado se asocia con niveles más altos de glucosa en sangre (9-11), probablemente causados ​​por una disminución en la absorción (12,13). Otros estudios indican que la profundidad del tejido subcutáneo también puede ser importante, ya que las nalgas parecen estar mejor que el abdomen en niños pequeños (14) La absorción de insulina es una medida muy importante que potencialmente podría variar mucho en relación tanto a la edad, sexo , el momento, el ejercicio, el flujo sanguíneo y muchos otros aspectos, pero sobre todo también según el tejido en el que se infunde la insulina. Por lo tanto, el lugar de la piel utilizado para el equipo de infusión es cada vez más importante y esto podría explicar al menos parte de la variabilidad glucémica observada incluso en pacientes que utilizan estos sistemas altamente automatizados (10). Se han desarrollado y probado en adultos nuevos equipos de infusión con un tiempo de uso prolongado que muestran buenos resultados, aunque tienden a aumentar la glucosa del sensor después de 6 días (9). El tiempo de uso prolongado no se ha probado en niños y ninguno ha examinado el alcance de la lipohipertrofia con el tiempo de uso prolongado o la importancia de la profundidad de la piel.

La ecografía ha mostrado resultados prometedores para investigar la profundidad de la piel y las áreas subcutáneas mediante la densidad y la vascularización. En cuanto a la densidad del tejido, la hiper y la hipoecogenicidad son medidas importantes que podrían reflejar diferentes grados de lipohipertrofia (15,16). La lipodistrofia (lipohipertrofia y lipoatrofia) son complicaciones bien conocidas de la infusión de insulina (17-21). La importancia del tipo de insulina solo se ha investigado en diseños transversales y no se encontraron diferencias relacionadas con el tipo de insulina (22,23). Sólo un estudio antiguo mostró un efecto positivo del cambio de insulina de acción rápida a insulina de acción rápida sobre la lipohipertrofia (24). De manera similar, existe poca evidencia sobre la importancia del tipo de insulina en la lipoatrofia, que también es una condición poco común (19,20). Las pautas actuales recomiendan cambiar el tipo de insulina con lipoatrofia, mientras que si experimentan lipohipertrofia, se pide a los pacientes que busquen nuevas áreas para la infusión (21,25). Otro estudio reciente también arrojó luz sobre el tejido subcutáneo y los hallazgos de lipohipertrofia o lipohipertrofia preclínica mediante ecografía (26). Un estudio de nuestro equipo encontró de manera similar proporciones de hiperecogenicidad entre el 60% y el 75% de todos los usuarios de bombas de insulina, con también neovascularización en aproximadamente el 10% de los usuarios (27). Estos hallazgos que pueden reflejar fibrosis, inflamación o lipohipertrofia parecen importantes para investigar y probar cómo evitar que surjan.

La fijación de los juegos de infusiones a la piel provoca eccema alergénico o tóxico y el tiempo de uso prolongado parece aumentar el riesgo de esta complicación(21,28-30). En el otro sitio, pueden ser beneficiosos para la piel menos episodios de extracción de piel con un tiempo de uso más prolongado, por lo que comparar la aparición de eccema y la barrera cutánea en usuarios de infusiones de 3 y 7 días es muy relevante (31-33). Los cambios sutiles no visibles en la piel podrían ser el nivel del factor de hidratación natural (NMF) que puede investigarse mediante tiras de cinta adhesiva(31). La barrera cutánea también se puede estudiar mediante espectroscopia de impedancia eléctrica (EIS), un nuevo método que ha demostrado detectar la disfunción de la barrera cutánea en pieles de aspecto normal y no lesionadas de niños y predecir quién tiene más probabilidades de desarrollar dermatitis atópica (34). Es capaz de discriminar entre piel sin cambios visibles y piel sana, así como mostrar un aumento significativo en EIS que se correlaciona con la curación (32). La EIS también se ha utilizado para estudiar la irritación provocada por detergentes, que pueden ser un buen sustituto de la irritación de la piel en los lugares de tratamiento de la diabetes (35). Los estudios recientes se han realizado en modelos animales, pero históricamente la irritación (por ejemplo, la del laural sulfato de sodio se ha estudiado ampliamente con EIS en humanos (36). La microcirculación puede ser un marcador importante de la recuperación de la piel y de la inflamación de la piel que se manifiesta como hiperemia. Tissue Viability Imaging (TiVI) utiliza espectroscopia de luz de polarización para estudiar la microvascularización estimando la concentración de glóbulos rojos (RBC) en la piel (37). El método es muy robusto y ofrece captura instantánea de datos y baja variabilidad, aunque los valores normales para niños y diferentes áreas son escasos. Las propiedades no invasivas hacen que EIS y TiVi sean nuevas herramientas prometedoras para detectar signos tempranos de deterioro de la piel y cambios que podrían revelar si la piel ha sido dañada por las infusiones establecidas y guiar cuándo reutilizar un sitio.

4. Objetivo El objetivo principal del presente estudio es investigar si el uso de un equipo de infusión de insulina de tres días es superior a siete días para prevenir la aparición de hiperecogenicidad en áreas utilizadas recientemente para la infusión de insulina y si el tipo de insulina importa comparando la insulina aspart - Novo Rapid o insulina lispro - Humalog. En segundo lugar, estimar las variables glucémicas/día de utilización de las infusiones programadas dentro del periodo recomendado o fuera de las recomendaciones (> 72 horas para la serie de tres días y > 168 horas para la serie de siete días). En tercer lugar, investigar la aparición de eccema y cambios en la barrera cutánea según el uso de infusiones de tres o siete días.

5. Diseño del estudio Tipo y diseño del estudio: Estudio de intervención controlado aleatorio con cruce entre infusiones de 3 y 7 días y aleatorizado a Novorapid o humalog

6. Población de estudio: usuarios de Medtronic 780G de 7 y 18 años de edad.

7. Intervención del estudio El fundamento de la intervención es prevenir la aparición de hiperecogenicidad y eczema comparando el tipo de infusiones establecidas y la aparición de inflamación y cambios subcutáneos.

Utilizamos una aleatorización no ciega ya que es imposible cegar el tipo de equipo de infusión. Incluimos los dos tipos de insulina ya que el fabricante usa diferentes conservantes y cambiamos de Novorapid (actualmente el tipo de insulina con subsidio) a Lispro cada vez que algunos de nuestros pacientes experimentan lipoatrofia, lo que indica que pueden tener diferentes propiedades inflamatorias.

10. Resultados y medidas estadísticas Análisis primario: La hiperecogenicidad en los sitios de infusión identificados por ultrasonido como una variable de 4 niveles (Ninguno, hiperecogenicidad, hipoecogenicidad y nueva vascularización, todos registrados como sí/no) es nuestro resultado principal. Los análisis primarios serán un análisis emparejado de la frecuencia de hiperecogenicidad en los sitios de infusión después de 4 meses entre el diseño cruzado de sitios de infusión de tres días versus siete días comparando el mismo tipo de insulina. Los análisis secundarios serán análisis no apareados de la frecuencia de hiperecogenicidad en los sitios de infusión después de 4 y 8 meses entre los diferentes tipos de insulina ajustados por el tipo de conjunto de infusiones utilizado durante el período observado.

Confusores o variables de ajuste: edad, sexo, duración de la diabetes, IMC, tipo de equipamiento, Filagrina

9.1 Cálculo del tamaño de la muestra Supuestos: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 y una diferencia clínica significativa en la aparición de hiperecogenicidad es del 20%; necesitamos 39 en cada grupo para mostrar una diferencia significativa. Si el resultado es glucosa media por día suponiendo una media de 8,3 mmol/l, una diferencia clínicamente significativa es 0,5 mmol/l y la DE es 0,8 mmol/l, necesitamos 42 en cada grupo para mostrar esta diferencia. Debido a que tenemos turnos repetidos y muchas observaciones por paciente, nuestro poder probablemente sea mejor que el que se muestra aquí, por qué nuestro objetivo es incluir 80 pacientes con 20 en cada uno de los cuatro grupos.

12 Riesgos y eventos adversos No se supone que la participación en este estudio tenga riesgos significativos de eventos adversos causados ​​por el estudio. Las pruebas a realizar tampoco tienen ningún riesgo, la Hba1c y la Filagrina se recogerán simultáneamente con otros análisis de sangre previstos y, por lo tanto, la participación no provocará análisis de sangre adicionales ni dolor. El coste principal para los participantes es la demanda de tiempo extra de las visitas (+ 30 minutos). El uso de ultrasonido no es invasivo y no presenta riesgos relacionados, sólo el contacto con la piel. Las mediciones de EIS se tomarán utilizando un dispositivo Nevisense® (SciBase), es indoloro y no deja cicatrices en la piel. El uso del sistema TiVi (Tissue Viability Imaging) para investigar eventos microvasculares no requiere inyecciones, agentes de contraste ni contacto con la piel. Es una fotografía que muestra el flujo sanguíneo. Esto implica que no hay ningún riesgo o malestar para el sujeto de prueba.

Tanto los equipos de infusión como los tipos de insulina están aprobados y forman parte del estándar de atención. Sin embargo, la insulina Lispro es la segunda opción sólo cuando hay problemas como lipoatrofia al usar Novorapid, por lo que no se esperan riesgos adicionales según este diseño de intervención. En el diseño se incluye la notificación adecuada de eventos adversos mediante el tipo de insulina y el tipo de equipo de infusión.

13.Consideraciones éticas Los participantes recibirán información antes del estudio para dar su consentimiento informado oral y escrito para participar en este estudio. El estudio será aprobado tanto por la Agencia Danesa de Datos como por el Comité Nacional de Ética en Investigación en Salud antes de su inicio a través de una solicitud fusionada en la Región Capital de Dinamarca para ambos comités. No se realizará ningún pago a los pacientes que participen en el estudio. El procesamiento de datos personales estará de acuerdo con el Reglamento general de procesamiento de datos y la Ley danesa de protección de datos.

Este proyecto incluye a niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad en el momento del reclutamiento. Es importante incluir a los niños ya que la barrera cutánea y las propiedades curativas difieren según la edad, por lo que los resultados de adolescentes y adultos no se pueden extender a los niños más pequeños. La piel sufre cambios durante la pubertad, por lo que se esperan resultados diferenciales en cuanto a la barrera cutánea y se deben resaltar entre niños pre y pospuberales. Este estudio no causará riesgos ni posibles eventos adversos en el desarrollo del niño o adolescente. La información tanto oral como escrita se proporcionará a ambos padres previo consentimiento y consentimiento escrito de ambos padres u otra autoridad parental para pacientes menores de 18 años, así como del propio paciente cuando tenga entre 15 y 17 años y solo del paciente cuando sea mayor de 18. años. Se obtendrá un consentimiento independiente del propio participante durante el estudio, cuando el adolescente cumpla 15 o 18 años. Además se recogerá una expresión oral del paciente hasta 15 cuando sea apropiado y cuando el niño comprenda el propósito del estudio. El profesional de atención médica informante y el coordinador del estudio tienen experiencia relevante con niños y adolescentes para brindar información adecuada para diferentes grupos de edad y tienen mucha experiencia en hacerlo gracias a proyectos de investigación anteriores en pacientes pediátricos.

Todos los participantes en el estudio son pacientes de SDCC y, por lo tanto, están cubiertos por el seguro del paciente.