Uno studio controllato randomizzato di set di infusioni di insulina di tre e sette giorni

Contesto Una percentuale crescente di pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1D) utilizza dispositivi per il diabete al fine di ottenere un migliore controllo glicemico, una migliore qualità della vita e uno stile di vita più flessibile (1-4). L'infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) o le pompe per insulina stanno infondendo piccole dosi di insulina tramite un catetere fissato alla pelle tramite un set di infusione. I moderni sistemi con somministrazione automatizzata di insulina come precursore del pancreas artificiale completamente automatizzato, forniscono correzioni basate su algoritmi sulla base della misurazione del glucosio nel fluido interstiziale dal monitor continuo del glucosio (CGM). I primi studi su questi nuovi sistemi a circuito chiuso più automatizzati mostrano miglioramenti nel time-in-range (TIR), ma c’è ancora margine di miglioramento (5). Diversi studi hanno osservato risultati migliori nei pazienti trattati con Medtronic 780g utilizzando gli obiettivi più aggressivi (obiettivo della glicemia di 5,5 mmol/l e tempo di azione dell'insulina di 2 ore) (5-7). La capacità del cambiamento delle impostazioni di prevedere i risultati futuri non è tuttavia esplorata e l'importanza delle impostazioni rispetto al comportamento è sconosciuta(8). Un tipo di comportamento è la tempistica di spostamento delle infusioni di insulina impostate, l'uso prolungato è associato a un aumento della glicemia (9-11), probabilmente causato da una diminuzione dell'assorbimento (12,13). Altri studi indicano che anche la profondità del tessuto sottocutaneo può essere importante, poiché i glutei sembrano essere migliori dell'addome nei bambini piccoli (14). L'assorbimento di insulina è una misura molto importante che potenzialmente potrebbe variare molto in relazione sia all'età, sia al sesso , tempistica, esercizio fisico, flusso sanguigno e tutta una serie di altri aspetti, ma soprattutto anche in base al tessuto in cui viene infusa l'insulina. Il sito cutaneo utilizzato per il set di infusione è quindi sempre più importante e ciò potrebbe quindi spiegare almeno parte della variabilità glicemica osservata anche nei pazienti che utilizzano questi sistemi altamente automatizzati (10). Nuovi set di infusione con tempo di utilizzo prolungato sono stati sviluppati e testati negli adulti mostrando buoni risultati nonostante la tendenza ad aumentare il glucosio del sensore dopo 6 giorni (9). Il tempo di utilizzo prolungato non è stato testato sui bambini e nessuno ha esaminato l'entità della lipoipertrofia con un tempo di utilizzo prolungato o l'importanza della profondità della pelle.

Gli ultrasuoni hanno mostrato risultati promettenti per studiare la profondità della pelle e le aree sottocutanee mediante sia la densità che la vascolarizzazione. Per quanto riguarda la densità del tessuto, l'iper- e l'ipoecogenicità sono misure importanti che potrebbero riflettere diversi gradi di lipoipertrofia (15,16). La lipodistrofia (lipoipertrofia e lipoatrofia) è una complicanza ben nota dell'infusione di insulina (17-21). L'importanza del tipo di insulina è stata studiata solo in disegni trasversali non riscontrando differenze correlate al tipo di insulina (22,23). Solo un vecchio studio ha mostrato un effetto positivo del passaggio dall’insulina ad azione rapida a quella ad azione rapida sulla lipoipertrofia (24). Allo stesso modo, vi sono scarse prove dell'importanza del tipo di insulina sulla lipoatrofia, anch'essa una condizione rara (19,20). Le attuali linee guida raccomandano il cambiamento del tipo di insulina con lipoatrofia, mentre se i pazienti soffrono di lipoipertrofia viene chiesto di trovare nuove aree per l'infusione (21,25). Un altro studio recente ha anche fatto luce sul sottocute e sui risultati della lipoipertrofia o lipoipertrofia preclinica mediante ultrasuoni (26). Allo stesso modo, uno studio del nostro team ha rilevato proporzioni di iperecogenicità tra il 60%-75% di tutti gli utilizzatori di pompe per insulina, con anche neovascolarizzazione in circa il 10% degli utilizzatori (27). Questi risultati che possono riflettere fibrosi, infiammazione o lipoipertrofia sembrano importanti da indagare e testare come prevenirne il verificarsi.

L'applicazione dei set di infusione alla pelle provoca eczemi allergenici o tossici e il tempo di utilizzo prolungato sembra aumentare il rischio di questa complicanza(21,28-30). D'altro canto, un minor numero di episodi di stripping cutaneo con un tempo di utilizzo più lungo può essere benefico per la pelle, pertanto è molto rilevante confrontare la comparsa di eczema e la barriera cutanea negli utilizzatori di set di infusioni di 3 e 7 giorni (31-33). I sottili cambiamenti non visibili nella pelle potrebbero essere il livello del fattore idratante naturale (NMF) che può essere studiato mediante strisce di nastro(31). La barriera cutanea può anche essere studiata mediante spettroscopia di impedenza elettrica (EIS), un nuovo metodo che ha dimostrato di rilevare la disfunzione della barriera cutanea nella pelle normale e non lesionata dei bambini e di prevedere chi ha maggiori probabilità di sviluppare dermatite atopica(34). È in grado di discriminare tra pelle senza cambiamenti visibili e pelle sana, oltre a mostrare un aumento significativo dell'EIS correlato alla guarigione (32). L'EIS è stato utilizzato anche per studiare l'irritabilità dei detergenti che possono essere un buon surrogato dell'irritazione cutanea nei siti di trattamento del diabete (35). Studi recenti sono stati condotti su modelli animali, ma storicamente l'irritazione (ad esempio da laural solfato di sodio è stata studiata in modo piuttosto approfondito con l'EIS negli esseri umani (36). La microcircolazione può essere un indicatore importante del recupero della pelle e dell'infiammazione cutanea vista come iperemia. Il Tissue Viability Imaging (TiVI) utilizza la spettroscopia della luce di polarizzazione per studiare la microvascolarizzazione stimando la concentrazione di globuli rossi (RBC) nella pelle (37). Il metodo è molto robusto e offre l’acquisizione istantanea dei dati e una bassa variabilità, sebbene i valori normali per i bambini e le diverse aree siano scarsi. Le proprietà non invasive rendono EIS e TiVi promettenti nuovi strumenti per rilevare i primi segni di deterioramento della pelle e cambiamenti che potrebbero rivelare se la pelle è stata danneggiata dal set di infusioni e guidare quando riutilizzare un sito.

4. Scopo Lo scopo principale del presente studio è indagare se l'uso di un set di infusione di insulina da tre giorni è superiore a sette giorni nel prevenire il verificarsi di iperecogenicità nelle aree recentemente utilizzate per l'infusione di insulina e se il tipo di insulina è importante confrontando l'insulina aspart - Novo Rapid o insulina lispro - Humalog. In secondo luogo, stimare le variabili glicemiche/giorno di utilizzo delle infusioni fissate entro il periodo raccomandato o al di fuori delle raccomandazioni (> 72 ore per il set di tre giorni e > 168 ore per il set di sette giorni). In terzo luogo, studiare la comparsa di eczema e cambiamenti della barriera cutanea a seconda dell'uso di infusioni di tre o sette giorni.

5. Disegno dello studio Tipo e disegno dello studio: studio di intervento controllato randomizzato con crossover tra infusioni di 3 e 7 giorni e randomizzato a Novorapid o humalog

6. Popolazione in studio: utenti di Medtronic 780G di età compresa tra 7 e 18 anni

7. Intervento in studio La logica alla base dell'intervento è quella di prevenire il verificarsi di iperecogenicità ed eczema confrontando il tipo di infusioni impostate e il verificarsi di infiammazione e cambiamenti sottocutanei.

Utilizziamo una randomizzazione non in cieco poiché è impossibile rendere cieco il tipo di set di infusione. Includiamo i due tipi di insulina poiché il produttore utilizza conservanti diversi e passiamo da Novorapid (attualmente il tipo di insulina con sussidi) a Lispro ogni volta che alcuni dei nostri pazienti presentano lipoatrofi, indicando che potrebbero avere proprietà infiammatorie diverse.

10. Risultati e misure statistiche Analisi primaria: L'iperecogenicità nei siti di infusione identificati dagli ultrasuoni come variabile di 4 livelli (Nessuno, iperecogenicità, ipoecogenicità e nuova vascolarizzazione tutti registrati come sì/no) è il nostro risultato primario. L'analisi primaria sarà un'analisi accoppiata della frequenza di iperecogenicità nei siti di infusione dopo 4 mesi tra il disegno incrociato dei siti di infusione di tre giorni rispetto a quelli di sette giorni confrontando lo stesso tipo di insulina. Le analisi secondarie saranno analisi non appaiate della frequenza di iperecogenicità nei siti di infusione dopo 4 e 8 mesi tra i diversi tipi di insulina aggiustati per il tipo di set di infusione utilizzato durante il periodo osservato.

Confondenti o variabili aggiustanti: età, sesso, durata del diabete, BMI, tipo di attrezzatura, Filaggrina

9.1 Calcolo della dimensione del campione Presupposti: Alpha = 0,05, Beta = 0,2 e una differenza clinica significativa nel verificarsi di iperecogenicità è del 20%, ne abbiamo bisogno di 39 in ciascun gruppo per mostrare una differenza significativa. Se il risultato è il glucosio medio giornaliero presupponendo una media di 8,3 mmol/l, una differenza clinica significativa è 0,5 mmol/l e la DS è 0,8 mmol/l, sono necessari 42 pazienti in ciascun gruppo per mostrare questa differenza. Poiché abbiamo ripetuti spostamenti e molte osservazioni per paziente, la nostra potenza è probabilmente migliore di quella mostrata qui perché miriamo a includere 80 pazienti con 20 in ciascuno dei quattro gruppi.

12 Rischi ed eventi avversi Non si presume che la partecipazione a questo studio comporti rischi significativi di eventi avversi causati dallo studio. Anche gli esami da effettuare non comportano rischi, l'Hba1c e la Filaggrina verranno raccolti contemporaneamente agli altri esami del sangue previsti e quindi la partecipazione non causerà esami del sangue aggiuntivi né alcun dolore. Il costo primario per i partecipanti è la richiesta di tempo extra dalle visite (+ 30 minuti). L'uso degli ultrasuoni non è invasivo e non comporta rischi, ma solo il contatto con la pelle. Le misurazioni EIS verranno effettuate utilizzando un dispositivo Nevisense® (SciBase) che è indolore e non lascia cicatrici sulla pelle. L'uso del sistema TiVi (Tissue Viability Imaging) per lo studio degli eventi microvascolari non richiede iniezioni, agenti di contrasto o contatto con la pelle. È una fotografia che mostra il flusso sanguigno. Ciò implica che non vi è alcun rischio o disagio per il soggetto del test.

Sia i set di infusione che i tipi di insulina sono approvati e fanno parte dello standard di cura. L'insulina Lispro però è di seconda scelta solo quando si verificano problemi di lipoatrofi durante l'utilizzo di Novorapid, pertanto non sono previsti rischi aggiuntivi secondo questo disegno di intervento. Nel progetto è inclusa la corretta segnalazione degli eventi avversi in termini sia di tipo di insulina che di tipo di set di infusione.

13. Considerazioni etiche I partecipanti riceveranno informazioni prima dello studio per dare il consenso informato sia orale che scritto alla partecipazione a questo studio. Lo studio sarà approvato sia dall’Agenzia danese dei dati che dal Comitato nazionale per l’etica della ricerca sanitaria prima dell’inizio attraverso una domanda unica nella regione della capitale danese per entrambi i comitati. Non verrà corrisposto alcun pagamento per i pazienti che partecipano allo studio. Il trattamento dei dati personali sarà conforme al regolamento generale sul trattamento dei dati e alla legge danese sulla protezione dei dati.

Questo progetto include bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni al momento del reclutamento. È importante includere i bambini poiché la barriera cutanea e le proprietà curative differiscono a seconda dell’età, motivo per cui i risultati ottenuti negli adolescenti e negli adulti non possono essere estesi ai bambini più piccoli. La pelle subisce cambiamenti durante la pubertà, per questo motivo sono attesi risultati differenziali per quanto riguarda la barriera cutanea e devono essere messi in evidenza tra i bambini pre e post puberali. Nessun rischio e nessun possibile evento avverso sarà causato da questo studio nello sviluppo del bambino o dell'adolescente. Le informazioni sia orali che scritte verranno fornite a entrambi i genitori prima del consenso e il consenso scritto di entrambi i genitori o di altra autorità genitoriale per i pazienti di età inferiore a 18 anni, nonché dal paziente stesso quando tra i 15 e i 17 anni e solo dal paziente quando ha più di 18 anni. anni. Un consenso indipendente verrà ottenuto dal partecipante stesso durante lo studio, quando l'adolescente avrà 15 o 18 anni. Inoltre, verrà raccolta un'espressione orale del paziente fino a 15 quando appropriato e quando il bambino avrà compreso lo scopo dello studio. Il professionista sanitario informatore e il coordinatore dello studio hanno esperienza rilevante con bambini e adolescenti per fornire informazioni in modo appropriato per gruppi di età diversi ed è una buona esperienza nel farlo grazie a precedenti progetti di ricerca su pazienti pediatrici.

I partecipanti allo studio sono tutti pazienti dell'SDCC e sono quindi coperti dall'assicurazione per i pazienti.