Рандомизированное контролируемое исследование набора трех- и семидневных инфузий инсулина

Введение Все большая доля пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) использует устройства для лечения диабета, чтобы добиться лучшего контроля гликемии, улучшения качества жизни и более гибкого образа жизни (1-4). Непрерывная подкожная инфузия инсулина (ППИИ) или инсулиновые помпы вводят небольшие дозы инсулина с помощью катетера, прикрепленного к коже с помощью инфузионного набора. Современные системы с автоматизированной доставкой инсулина, являющиеся предшественниками полностью автоматизированной искусственной поджелудочной железы, дают корректировки на основе алгоритмов на основе измерения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости с помощью непрерывного монитора глюкозы (CGM). Первые исследования этих новых, более автоматизированных систем с замкнутым контуром показывают улучшение времени в диапазоне (TIR), но все еще есть возможности для улучшения (5). В нескольких исследованиях наблюдался лучший результат у тех, кто принимал Medtronic 780g с использованием наиболее агрессивных целевых показателей (целевой уровень глюкозы в крови 5,5 ммоль/л и время действия инсулина 2 часа) (5-7). Однако способность изменения условий предсказывать будущие результаты не изучена, а важность условий и поведения неизвестна (8). Одним из типов поведения является изменение времени введения инсулина, длительное применение связано с более высоким уровнем глюкозы в крови (9-11), что, вероятно, вызвано снижением абсорбции (12,13). Другие исследования показывают, что глубина подкожной клетчатки также может иметь значение, поскольку у маленьких детей ягодицы кажутся лучше, чем живот (14). Абсорбция инсулина является очень важным показателем, который потенциально может сильно варьироваться в зависимости от возраста и пола. время, физические упражнения, кровоток и целый ряд других аспектов, но особенно в зависимости от ткани, в которую вводится инсулин. Поэтому участок кожи, используемый для инфузионного набора, становится все более важным, и, следовательно, это может объяснить, по крайней мере, некоторую вариабельность гликемии, наблюдаемую даже у пациентов, использующих эти высокоавтоматизированные системы (10). Были разработаны новые инфузионные наборы с увеличенным временем ношения, которые были протестированы на взрослых и показали хорошие результаты, хотя и имеют тенденцию к увеличению уровня глюкозы на сенсоре через 6 дней (9). Увеличенное время ношения не тестировалось на детях, и никто не исследовал степень липогипертрофии при длительном ношении или важность глубины кожи.

Ультразвук показал многообещающие результаты для исследования глубины кожи, а также подкожных областей с точки зрения плотности и васкуляризации. Что касается плотности ткани, гипер- и гипоэхогенность являются важными показателями, которые могут отражать различные степени липогипертрофии (15,16). Липодистрофия (липогипертрофия и липоатрофия) являются хорошо известными осложнениями инфузии инсулина (17-21). Важность типа инсулина исследовалась только в перекрестных исследованиях, не обнаруживших различий, связанных с типом инсулина (22,23). Лишь одно старое исследование показало положительный эффект перехода от инсулина быстрого действия к инсулину быстрого действия на липогипертрофию (24). Аналогично, имеется мало доказательств влияния типа инсулина на липоатрофию, которая также является редким заболеванием (19,20). Текущие рекомендации рекомендуют менять тип инсулина при липоатрофии, тогда как при наличии липогипертрофии пациентов просят найти новые области для инфузии (21,25). Другое новое исследование также пролило свет на подкожную клетчатку и результаты липогипертрофии или доклинической липогипертрофии с помощью ультразвука (26). Исследование нашей команды также выявило долю гиперэхогенности среди 60–75% всех пользователей инсулиновых помп, а также неоваскуляризацию примерно у 10% пользователей (27). Эти данные, которые могут отражать фиброз, воспаление или липогипертрофию, кажутся важными для изучения и проверки способов предотвращения их возникновения.

Прикрепление наборов для инфузий к коже провоцирует аллергическую или токсическую экзему, а длительное ношение, по-видимому, увеличивает риск этого осложнения (21,28-30). С другой стороны, меньшее количество эпизодов шелушения кожи при более длительном времени ношения может быть полезным для кожи, поэтому сравнение возникновения экземы и кожного барьера у пользователей 3- и 7-дневных инфузионных наборов весьма актуально (31-33). Незаметные невидимые изменения в коже могут быть связаны с уровнем естественного увлажняющего фактора (NMF), который можно исследовать с помощью ленточных полосок (31). Кожный барьер также можно изучить с помощью электроимпедансной спектроскопии (ЭИС) — нового метода, который, как было показано, позволяет обнаружить дисфункцию кожного барьера на нормальной на вид неповрежденной коже детей и предсказать, у кого больше вероятность развития атопического дерматита (34). Он способен различать кожу без видимых изменений и здоровую кожу, а также демонстрировать значительное увеличение EIS, которое коррелирует с заживлением (32). EIS также использовался для изучения раздражения от моющих средств, которое может быть хорошим заменителем раздражения кожи в местах лечения диабета (35). Недавние исследования проводились на животных моделях, но исторически раздражение (например, лауралсульфатом натрия) довольно широко изучалось с помощью EIS у людей (36). Микроциркуляция может быть важным маркером восстановления кожи и воспаления кожи, проявляющегося в виде гиперемии. Визуализация жизнеспособности тканей (TiVI) использует поляризационную световую спектроскопию для изучения микроваскуляризации путем оценки концентрации эритроцитов (RBC) в коже (37). Этот метод очень надежен и обеспечивает мгновенный сбор данных и низкую вариабельность, хотя нормальных значений для детей и различных областей мало. Неинвазивные свойства делают EIS и TiVi перспективными новыми инструментами для обнаружения ранних признаков повреждения кожи и изменений, которые могут выявить повреждение кожи в результате набора инфузий и указать, когда следует повторно использовать участок.

4. Цель Основная цель настоящего исследования состоит в том, чтобы выяснить, превосходит ли использование трехдневного набора для инфузии инсулина по сравнению с семидневным в предотвращении возникновения гиперэхогенности в областях, недавно использованных для инфузии инсулина, и имеет ли тип инсулина значение по сравнению с инсулином аспарт - Ново Рапид, или инсулин лизпро – Хумалог. Во-вторых, оценить гликемические переменные/день использования инфузионного набора в пределах рекомендованного периода или вне рекомендаций (>72 часов для трехдневного набора и >168 часов для семидневного набора). В-третьих, изучить возникновение экземы и изменения кожного барьера в зависимости от применения трех- или семидневного набора настоев.

5. Дизайн исследования Тип и дизайн исследования: Рандомизированное контролируемое интервенционное исследование с перекрестной 3- и 7-дневной инфузией, рандомизированное для новорапида или гумалога.

6. Исследуемая группа: пользователи Medtronic 780G в возрасте от 7 до 18 лет.

7. Исследование вмешательства. Обоснованием вмешательства является предотвращение возникновения гиперэхогенности, а также экземы путем сравнения типа набора инфузий и возникновения воспаления и подкожных изменений.

Мы используем неслепую рандомизацию, поскольку невозможно слепо определить тип инфузионного набора. Мы включаем два типа инсулина, поскольку производитель использует разные консерванты, и мы переходим от НовоРапида (в настоящее время это тип инсулина, который субсидируется) к Лиспро всякий раз, когда у некоторых наших пациентов наблюдается липоатрофия, что указывает на то, что они могут иметь разные воспалительные свойства.

10. Результаты и статистические показатели Первичный анализ: Гиперэхогенность в местах инфузии, определенная ультразвуком как переменная 4-го уровня (нет, гиперэхогенность, гипоэхогенность и новая васкуляризация, все зарегистрированные как да/нет), является нашим основным результатом. Первичные анализы будут представлять собой парный анализ частоты гиперэхогенности в местах инфузии через 4 месяца между перекрестным дизайном трехдневных и семидневных инфузий при сравнении одного и того же типа инсулина. Вторичные анализы будут представлять собой непарный анализ частоты гиперэхогенности в местах инфузий через 4 и 8 месяцев между различными типами инсулина, скорректированными с учетом типа набора инфузий, использованного в течение наблюдаемого периода.

Влияющие факторы или корректирующие переменные: возраст, пол, продолжительность диабета, ИМТ, тип оборудования, Филаггрин.

9.1 Расчет размера выборки Допущения: Альфа = 0,05, Бета = 0,2 и клинически значимая разница в возникновении гиперэхогенности составляет 20%, нам нужно 39 в каждой группе, чтобы показать значительную разницу. Если результатом является средний уровень глюкозы в день, предполагая, что среднее значение составляет 8,3 ммоль/л, клинически значимая разница составляет 0,5 ммоль/л, а стандартное отклонение составляет 0,8 ммоль/л, нам нужно 42 человека в каждой группе, чтобы показать эту разницу. Поскольку у нас есть повторяющиеся смены и много наблюдений на одного пациента, наша мощность, вероятно, лучше, чем показано здесь, поэтому мы стремимся включить 80 пациентов, по 20 в каждую из четырех групп.

12 Риски и нежелательные явления Предполагается, что участие в этом исследовании не сопряжено с каким-либо существенным риском нежелательных явлений, вызванных исследованием. Анализы, которые необходимо сделать, также не несут никакого риска: Hba1c и Филаггрин будут собраны одновременно с другими запланированными анализами крови, и поэтому участие не вызовет дополнительных анализов крови или какой-либо боли. Основной издержкой для участников является требование дополнительного времени на посещение (+30 минут). Использование ультразвука неинвазивно и не связано с риском, а только с прикосновением к коже. Измерения EIS будут проводиться с использованием устройства Nevisense® (SciBase), безболезненно и не оставляют шрамов на коже. Использование системы TiVi (Tissue Viability Imaging) для исследования микрососудистых событий не требует инъекций, контрастных веществ или контакта с кожей. Это фотография, показывающая кровоток. Это означает, что испытуемый не подвергается никакому риску или дискомфорту.

И инфузионные наборы, и типы инсулина одобрены и являются частью стандарта медицинской помощи. Однако инсулин Лиспро является вторым выбором только в том случае, если при использовании НовоРапида возникают такие проблемы, как липоатрофия, поэтому в соответствии с этим дизайном вмешательства не ожидается никаких дополнительных рисков. В проект включено надлежащее сообщение о нежелательных явлениях как для типа инсулина, так и для типа инфузионного набора.

13. Этические соображения. Перед исследованием участники получат информацию, позволяющую дать как устное, так и письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Исследование будет одобрено Датским агентством данных и Национальным комитетом по этике медицинских исследований до его начала посредством объединенной заявки в столичном регионе Дании для обоих комитетов. Никакой оплаты для пациентов, участвующих в исследовании, не будет. Обработка персональных данных будет осуществляться в соответствии с Общим регламентом обработки данных и Законом Дании о защите данных.

В данный проект на момент набора принимаются дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет. Важно включать детей, поскольку кожный барьер и лечебные свойства различаются в зависимости от возраста, поэтому результаты подростков и взрослых не могут быть распространены на детей младшего возраста. Кожа претерпевает изменения в период полового созревания, поэтому ожидаются и должны быть получены различные результаты в отношении кожного барьера у детей до- и постпубертатного возраста. Это исследование не будет вызывать каких-либо рисков и возможных побочных эффектов для развития ребенка или подростка. Информация, как устная, так и письменная, будет предоставлена ​​обоим родителям до получения согласия, а также письменное согласие от обоих родителей или другого родительского органа для пациентов младше 18 лет, а также от самого пациента в возрасте от 15 до 17 лет и только от пациента, если он старше 18 лет. годы. Независимое согласие будет получено от самого участника в ходе исследования, когда подростку исполнится 15 или 18 лет. Кроме того, при необходимости и когда ребенок поймет цель исследования, будут собраны устные высказывания пациента в возрасте до 15 лет. Информирующий медицинский работник и координатор исследования имеют соответствующий опыт работы с детьми и подростками, позволяющий правильно предоставлять информацию для различных возрастных групп, а также большой опыт в этом, полученный в результате предыдущих исследовательских проектов у педиатрических пациентов.

Все участники исследования являются пациентами SDCC, и поэтому на них распространяется страхование пациентов.