Et randomisert kontrollert forsøk med tre- og syvdagers insulininfusjonssett

Bakgrunn En økende andel av pasienter med diabetes mellitus type 1 (T1D) bruker diabetesapparater for å oppnå bedre glykemisk kontroll, forbedret livskvalitet og mer fleksibel livsstil (1-4). Kontinuerlig subkutan insulininfusjon (CSII) eller insulinpumper infunderer små doser insulin med et kateter festet til huden med et infusjonssett. Moderne systemer med automatisert insulintilførsel som forløper til den fullstendig automatiserte kunstige bukspyttkjertelen, gir algoritmebaserte korreksjoner på grunnlag av glukosemålinger i interstitiell væske fra den kontinuerlige glukosemonitoren (CGM). De første studiene på disse nye mer automatiserte lukkede sløyfesystemene viser forbedringer i time-in-range (TIR), men fortsatt med rom for forbedring (5). Flere studier har observert bedre utfall hos de som ble behandlet med Medtronic 780g ved bruk av de mest aggressive målene (mål for blodsukker på 5,5 mmol/l og insulinvirkningstid på 2 timer) (5-7). Evnen til endring i innstillinger for å forutsi fremtidige utfall er imidlertid ikke utforsket, og betydningen av innstillinger kontra atferd er ukjent(8). En type atferd er tidspunktet for skifte av insulininfusjonssett, langvarig bruk er assosiert med høyere blodsukker (9-11), sannsynligvis forårsaket av redusert absorpsjon (12,13). Andre studier tyder på at dybden av underhud også kan ha betydning, siden rumpa ser ut til å være bedre enn mage hos små barn (14) Absorpsjonen av insulin er et svært viktig mål som potensielt kan variere mye i forhold til både alder, kjønn , timing, trening, blodstrøm og en hel rekke andre aspekter, men spesielt også i henhold til vevet som insulin tilføres. Hudstedet som brukes til infusjonssettet er derfor stadig viktigere, og dette kan derfor forklare i det minste noe av den glykemiske variasjonen som sees selv hos pasienter som bruker disse høyautomatiserte systemene (10). Nye infusjonssett med forlenget brukstid er utviklet og testet hos voksne som viser gode resultater, men har en tendens til økning i sensorglukose etter 6 dager (9). Den utvidede brukstiden er ikke testet hos barn, og ingen har undersøkt omfanget av lipohypertrofi med forlenget brukstid eller betydningen av huddybde.

Ultralyd har vist lovende resultater for å undersøke huddybden så vel som subkutane områder ved hjelp av både tetthet og vaskularitet. Når det gjelder tettheten av vev, er hyper- og hypoekkogenisitet viktige mål som kan reflektere ulike grader av lipohypertrofi (15,16). Lipodystrofi (lipo-hypertrofi og lipoatrofi) er en velkjent komplikasjon til insulininfusjon (17-21). Betydningen av insulintype har kun blitt undersøkt i tverrsnittsdesign uten å finne forskjeller relatert til insulintype (22,23). Bare én gammel studie viste en positiv effekt av å skifte fra hurtigvirkende til hurtigvirkende insulin på lipohypertrofi (24). Tilsvarende er det lite bevis for betydningen av insulintype på lipoatrofi som også er en sjelden tilstand (19,20). Gjeldende retningslinje anbefaler endring av insulintype med lipoatrofi, mens pasienter som opplever lipohypertrofi blir bedt om å finne nye områder for infusjon (21,25). En annen ny studie har også belyst subkutis og funn av lipohypertrofi eller preklinisk lipohypertrofi ved ultralyd (26). En studie fra teamet vårt fant tilsvarende proporsjoner av hyperekogenisitet blant 60 %-75 % av alle insulinpumpebrukere, med også neovaskularisering hos omtrent 10 % av brukerne (27). Disse funnene som kan reflektere fibrose, betennelse eller lipohypertrofi virker viktige for å undersøke og teste hvordan man kan forhindre at de oppstår.

Festing av infusjonssett til huden provoserer allergifremkallende eller toksisk eksem og forlenget brukstid ser ut til å øke risikoen for denne komplikasjonen(21,28-30). På det andre stedet kan færre episoder av hudstripping med lengre brukstid være gunstig for huden, derfor er det svært relevant å sammenligne forekomsten av eksem og hudbarrieren hos brukere av 3 og 7 dagers infusjonssett (31-33). De subtile ikke-synlige endringene i huden kan være nivået av naturlig fuktighetsgivende faktor (NMF) som kan undersøkes med tapestrips(31). Hudbarrieren kan også studeres ved elektrisk impedansspektroskopi (EIS), en ny metode som har vist seg å oppdage hudbarrieredysfunksjon i normal utseende uten lesjonshud hos barn og forutsi hvem som er mer sannsynlig å utvikle atopisk dermatitt(34). Den er i stand til å skille mellom hud uten synlige forandringer og sunn hud, samt viser en signifikant økning i EIS som korrelerer med helbredelse (32). EIS har også blitt brukt til å studere irritasjon fra vaskemidler som kan være et godt surrogat for hudirritasjon på behandlingssteder for diabetes (35). Nyere studier har vært i dyremodeller, men historisk har irritasjon (f.eks. fra natriumlauralsulfat blitt studert ganske omfattende med EIS hos mennesker (36). Mikrosirkulasjonen kan være en viktig markør for hudgjenoppretting og hudbetennelse sett på som hyperemi. Tissue Viability Imaging (TiVI) bruker polarisasjonslysspektroskopi for å studere mikrovaskularisering ved å estimere konsentrasjonen av røde blodlegemer (RBC) i huden (37). Metoden er svært robust og tilbyr øyeblikkelig fangst av data og lav variasjon, selv om normale verdier for barn og ulike områder er knappe. De ikke-invasive egenskapene gjør EIS og TiVi til lovende nye verktøy for å oppdage tidlige tegn på svekkelse av huden og endringer som kan avsløre om huden har blitt svekket av infusjonssettet og veileder når et sted skal gjenbrukes.

4. Mål Hovedmålet med denne studien er å undersøke om bruken av tre dagers insulininfusjonssett er bedre enn syv dager for å forhindre forekomsten av hyperekogenisitet i områder som nylig ble brukt til insulininfusjon, og om typen insulin har betydning for sammenligning av insulin aspart - Novo Rapid, eller insulin lispro - Humalog. For det andre å estimere de glykemiske variablene/dag ved bruk av infusjonssettet innenfor den anbefalte perioden eller utenfor anbefalingene (> 72 timer for tre-dagers sett og > 168 timer for syv-dagers sett). For det tredje, for å undersøke forekomsten av eksem og hudbarriereendringer avhengig av bruk av tre- eller syvdagers infusjonssett.

5. Studiedesign Studietype og design: Randomisert kontrollert intervensjonsstudie med crossover mellom 3 og 7-dagers infusjoner satt og randomisert til Novorapid eller humalog

6. Studiepopulasjon: Brukere av Medtronic 780G i alderen 7 og 18 år

7. Studieintervensjon Begrunnelsen bak intervensjonen er å forhindre forekomsten av hyperekogenisitet så vel som eksem ved å sammenligne type infusjonssett og forekomsten av betennelse og subkutane forandringer.

Vi bruker en ikke-blind randomisering siden det er umulig å blinde type infusjonssett. Vi inkluderer de to insulintypene siden produsenten bruker forskjellige konserveringsmidler og vi skifter fra Novorapid (for tiden insulintypen med subsidier) til Lispro når noen av våre pasienter opplever lipoatrofi, noe som indikerer at de kan ha forskjellige inflammatoriske egenskaper.

10. Utfall og statistiske mål Primæranalyse: Hyperekkogenisitet på infusjonsstedene identifisert av ultralyd som en 4-nivåvariabel (Ingen, hyperekogenisitet, hypoekogenisitet og ny vaskularisering alle registrert som ja/nei) er vårt primære utfall. Primære analyser vil være en paret analyse av frekvensen av hyperekkogenisitet på infusjonsstedene etter 4 måneder mellom cross-over-designet av tre-dagers vs. syv-dagers infusjonssteder som sammenligner samme type insulin. Sekundære analyser vil være uparet analyse av frekvensen av hyperekkogenisitet på infusjonsstedene etter 4 og 8 måneder mellom de forskjellige insulintypene justert for type infusjonssett brukt i den observerte perioden.

Konfoundere eller justerende variabler: alder, kjønn, diabetesvarighet, BMI, type utstyr, Filaggrin

9.1 Prøvestørrelsesberegning Forutsetninger: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 og en klinisk meningsfull forskjell i forekomsten av hyperekogenisitet er 20 % vi trenger 39 i hver gruppe for å vise en signifikant forskjell. Hvis utfallet er gjennomsnittlig glukose per dag ved å anta et gjennomsnitt på 8,3 mmol/l, er en klinisk meningsfull forskjell 0,5 mmol/l og SD er 0,8 mmol/l, trenger vi 42 i hver gruppe for å vise denne forskjellen. Fordi vi har gjentatte skift og mange observasjoner per pasient er vår kraft sannsynligvis bedre enn vist her, hvorfor vi tar sikte på å inkludere 80 pasienter med 20 i hver av de fire gruppene.

12 Risikoer og uønskede hendelser Deltagelse i denne studien antas ikke å ha noen signifikant risiko for uønskede hendelser forårsaket av studien. Testene som skal gjøres har heller ingen risiko, Hba1c og Filaggrin vil bli samlet inn samtidig med planlagte andre blodprøver og deltakelse vil dermed ikke forårsake ekstra blodprøver eller smerter. Den primære kostnaden for deltakerne er kravet om ekstra tid fra besøkene (+ 30 minutter). Bruken av ultralyd er ikke-invasiv uten risiko relatert, men kun hudberøring. EIS-målingene vil bli tatt med en Nevisense®-enhet (SciBase) som er smertefri og etterlater ingen arr på huden. Bruk av TiVi-systemet (Tissue Viability Imaging) for å undersøke mikrovaskulær hendelse krever ingen injeksjoner, kontrastmidler eller hudkontakt. Det er et fotografi som viser blodstrømmen. Dette innebærer at det ikke er noen risiko eller ubehag for testpersonen.

Både infusjonssett og insulintyper er godkjent og en del av standarden for omsorg. Insulin Lispro er imidlertid andrevalg bare når det er problemer som lipoatrofi ved bruk av Novorapid, derfor forventes ingen ytterligere risiko i henhold til dette intervensjonsdesignet. Riktig rapportering av uønskede hendelser ved hjelp av både insulintype og infusjonssetttype er inkludert i designet.

13. Etiske vurderinger Deltakerne vil få informasjon før studien for å gi både muntlig og skriftlig informert samtykke til deltakelse i denne studien. Studien vil godkjennes av både det danske datatilsynet og Den nasjonale komité for helseforskningsetisk før igangsetting gjennom en sammenslått søknad i Region Hovedstaden for begge komiteene. Det gis ingen betaling for pasienter som deltar i studien. Behandling av personopplysninger vil være i samsvar med den generelle databehandlingsforordningen og den danske databeskyttelsesloven.

Dette prosjektet inkluderer barn og ungdom fra alderen 6 til 18 år ved rekruttering. Det er viktig å inkludere barn siden hudbarrieren og de helbredende egenskapene varierer etter alder, hvorfor resultater fra ungdom og voksne ikke kan utvides til yngre barn. Huden gjennomgår endringer i løpet av puberteten, hvorfor forskjellsresultater angående hudbarriere forventes og må bringes frem mellom barn før og etter puberteten. Ingen risiko og mulige uønskede hendelser vil være forårsaket av denne studien ved hjelp av utviklingen til barnet eller ungdommen. Informasjon både muntlig og skriftlig vil bli gitt begge foreldrene før samtykke og skriftlig samtykke fra begge foreldre eller annen foreldremyndighet for pasienter under 18 år, samt fra pasienten selv når mellom 15-17 år og kun fra pasienten når over 18 år. år. Et uavhengig samtykke vil bli innhentet fra deltakeren selv under studien, når ungdommen fyller 15 eller 18 år. I tillegg vil et muntlig uttrykk fra pasienten opp til 15 bli samlet inn når det er hensiktsmessig og når barnet forstår formålet med studien. Den informerende helsepersonell og studiekoordinator har relevant erfaring med barn og ungdom for å gi informasjonen riktig for ulike aldersgrupper og har god erfaring med dette fra tidligere forskningsprosjekter på pediatriske pasienter.

Deltakere i studien er alle pasienter ved SDCC og dekkes derfor av Pasientforsikringen.