Randomizowana, kontrolowana próba trzy- i siedmiodniowego zestawu do wlewów insuliny

Tło Coraz większy odsetek pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 (T1D) stosuje urządzenia diabetologiczne w celu uzyskania lepszej kontroli glikemii, poprawy jakości życia i bardziej elastycznego stylu życia (1-4). Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) lub pompy insulinowe polegają na wstrzykiwaniu małych dawek insuliny za pomocą cewnika przymocowanego do skóry za pomocą zestawu infuzyjnego. Nowoczesne systemy z automatycznym podawaniem insuliny, będące prekursorem całkowicie zautomatyzowanej sztucznej trzustki, zapewniają korekty oparte na algorytmach na podstawie pomiaru glukozy w płynie śródmiąższowym z ciągłego monitora glukozy (CGM). Pierwsze badania nad tymi nowymi, bardziej zautomatyzowanymi systemami z pętlą zamkniętą wykazały poprawę czasu w zakresie (TIR), ale nadal istnieje wiele możliwości ulepszeń (5). W kilku badaniach zaobserwowano lepsze wyniki u osób leczonych Medtronic 780g przy zastosowaniu najbardziej agresywnych wartości docelowych (docelowy poziom glukozy we krwi wynoszący 5,5 mmol/l i czas działania insuliny wynoszący 2 godziny) (5-7). Nie zbadano jednak możliwości zmiany ustawień w zakresie przewidywania przyszłych wyników, a znaczenie ustawień w porównaniu z zachowaniem jest nieznane(8). Jednym z typów zachowań jest przesunięcie zestawu wlewów insuliny, długotrwałe stosowanie wiąże się z wyższym poziomem glukozy we krwi (9-11), prawdopodobnie spowodowanym zmniejszeniem wchłaniania (12,13). Inne badania wskazują, że głębokość tkanki podskórnej może być również istotna, ponieważ u małych dzieci pośladki wydają się lepsze niż brzuch (14). Wchłanianie insuliny jest bardzo ważnym miernikiem, który potencjalnie może się znacznie różnić w zależności od wieku, płci , czas, ćwiczenia, przepływ krwi i cały szereg innych aspektów, ale przede wszystkim w zależności od tkanki, do której wstrzykiwana jest insulina. Miejsce na skórze, w którym zakładany jest zestaw infuzyjny, staje się zatem coraz ważniejsze, co może wyjaśniać przynajmniej część zmienności glikemii obserwowanej nawet u pacjentów korzystających z tych wysoce zautomatyzowanych systemów (10). Opracowano i przetestowano nowe zestawy infuzyjne o przedłużonym czasie noszenia u osób dorosłych, które wykazały dobre wyniki, chociaż wykazują tendencję do zwiększania poziomu glukozy z czujnika po 6 dniach (9). Wydłużony czas noszenia nie był badany u dzieci i żadne z nich nie badało zasięgu lipohipertrofii przy dłuższym czasie noszenia ani znaczenia głębokości skóry.

Ultradźwięki dały obiecujące wyniki w badaniu głębokości skóry, a także obszarów podskórnych, zarówno pod kątem gęstości, jak i unaczynienia. Jeśli chodzi o gęstość tkanki, ważnymi wskaźnikami, które mogą odzwierciedlać różne stopnie lipohipertrofii, są hiper- i hipoechogeniczność (15,16). Lipodystrofia (lipoprzerost i lipoatrofia) są dobrze znanymi powikłaniami wlewu insuliny (17-21). Znaczenie rodzaju insuliny badano jedynie w projektach przekrojowych, nie stwierdzając różnic związanych z rodzajem insuliny [22,23]. Tylko jedno stare badanie wykazało pozytywny wpływ zmiany insuliny szybko działającej na szybko działającą na lipohipertrofię (24). Podobnie niewiele jest dowodów na wpływ rodzaju insuliny na lipoatrofię, która również jest rzadką chorobą (19,20). Aktualne wytyczne zalecają zmianę rodzaju insuliny w przypadku lipoatrofii, natomiast w przypadku wystąpienia lipohipertrofii pacjenci proszeni są o znalezienie nowych miejsc do wlewu (21,25). Inne nowe badanie również rzuciło światło na zapalenie tkanki podskórnej i wyniki lipohipertrofii lub przedklinicznej lipohipertrofii w badaniu ultrasonograficznym (26). Badanie przeprowadzone przez nasz zespół podobnie wykazało hiperechogeniczność u 60–75% wszystkich użytkowników pomp insulinowych, a także neowaskularyzację u około 10% użytkowników (27). Odkrycia te, które mogą odzwierciedlać zwłóknienie, stan zapalny lub lipohipertrofię, wydają się ważne do zbadania i sprawdzenia, jak zapobiegać ich powstawaniu.

Przymocowanie zestawów infuzyjnych do skóry wywołuje wyprysk alergiczny lub toksyczny, a długotrwałe noszenie wydaje się zwiększać ryzyko tego powikłania(21,28-30). Z drugiej strony mniejsza liczba epizodów złuszczania skóry przy dłuższym czasie noszenia może być korzystna dla skóry, dlatego porównanie występowania egzemy i bariery skórnej u użytkowników zestawów infuzyjnych na 3 i 7 dni jest bardzo istotne (31-33). Subtelne, niewidoczne zmiany w skórze mogą oznaczać poziom naturalnego czynnika nawilżającego (NMF), który można zbadać za pomocą pasków taśmy(31). Barierę skórną można również badać za pomocą spektroskopii impedancyjnej (EIS) – nowej metody, która, jak wykazano, wykrywa dysfunkcję bariery skórnej w prawidłowo wyglądającej skórze dzieci bez zmian i pozwala przewidzieć, kto jest bardziej narażony na rozwój atopowego zapalenia skóry(34). Potrafi rozróżnić skórę bez widocznych zmian od skóry zdrowej, a także wykazać znaczny wzrost EIS korelujący z gojeniem (32). EIS wykorzystano także do badania podrażnienia powodowanego przez detergenty, które mogą być dobrym substytutem podrażnienia skóry w miejscach leczenia cukrzycy (35). Ostatnie badania przeprowadzono na modelach zwierzęcych, ale w przeszłości dość szeroko badano działanie EIS na ludzi (np. laurylosiarczan sodu) (36). Mikrokrążenie może być ważnym markerem regeneracji skóry i stanu zapalnego skóry objawiającego się przekrwieniem. Obrazowanie żywotności tkanek (TiVI) wykorzystuje spektroskopię światła polaryzacyjnego do badania mikrounaczynienia poprzez ocenę stężenia czerwonych krwinek (RBC) w skórze (37). Metoda jest bardzo solidna i zapewnia natychmiastowe zbieranie danych oraz niską zmienność, chociaż normalne wartości dla dzieci i różnych obszarów są rzadkie. Nieinwazyjne właściwości sprawiają, że EIS i TiVi są obiecującymi nowymi narzędziami do wykrywania wczesnych oznak uszkodzeń skóry i zmian, które mogą ujawnić, czy skóra została uszkodzona przez zestaw do infuzji, oraz wskazać, kiedy ponownie wykorzystać dane miejsce.

4. Cel Podstawowym celem niniejszego badania jest sprawdzenie, czy stosowanie trzydniowego zestawu do wlewu insuliny jest skuteczniejsze niż siedmiodniowego w zapobieganiu występowaniu hiperechogeniczności w obszarach ostatnio używanych do wlewu insuliny oraz czy rodzaj insuliny w porównaniu z insuliną aspart - Novo Rapid, czyli insulina lispro – Humalog. Po drugie, oszacowanie zmiennych glikemicznych/dzień stosowania zestawu wlewów w zalecanym okresie lub poza zaleceniami (> 72 godziny dla zestawu trzydniowego i > 168 godzin dla zestawu siedmiodniowego). Po trzecie, zbadanie występowania wyprysków i zmian bariery skórnej w zależności od stosowania zestawu infuzyjnego trzy- lub siedmiodniowego.

5. Projekt badania Rodzaj i projekt badania: Randomizowane, kontrolowane badanie interwencyjne z naprzemiennym zestawem infuzji trwających 3 i 7 dni, przydzielonych losowo do grupy Novorapid lub humalog

6. Badana populacja: Użytkownicy Medtronic 780G w wieku 7 i 18 lat

7. Interwencja w badaniu Celem interwencji jest zapobieganie występowaniu hiperechogeniczności i egzemy poprzez porównanie rodzaju zestawu infuzyjnego z występowaniem stanów zapalnych i zmian podskórnych.

Stosujemy niezaślepioną randomizację, ponieważ nie jest możliwe zaślepienie typu zestawu infuzyjnego. Uwzględniamy dwa rodzaje insuliny, ponieważ producent stosuje różne konserwanty, i przechodzimy z Novorapidu (obecnie rodzaj insuliny z dotacjami) na Lispro, gdy u niektórych naszych pacjentów wystąpi lipoatrofi, co wskazuje, że mogą mieć one inne właściwości przeciwzapalne.

10. Wyniki i pomiary statystyczne Analiza podstawowa: Hiperechogeniczność w miejscach infuzji zidentyfikowana za pomocą ultradźwięków jako zmienna 4-poziomowa (Brak, hiperechogeniczność, hipoechogeniczność i nowe unaczynienie, wszystkie zarejestrowane jako tak/nie) jest naszym głównym wynikiem. Podstawową analizą będzie analiza porównawcza częstości występowania hiperechogeniczności w miejscach infuzji po 4 miesiącach pomiędzy naprzemiennymi miejscami infuzji trwającymi trzy dni i siedmiodniowymi, porównujących ten sam rodzaj insuliny. Analizami wtórnymi będzie niesparowana analiza częstości występowania hiperechogeniczności w miejscach infuzji po 4 i 8 miesiącach pomiędzy różnymi rodzajami insuliny, dostosowana do rodzaju zestawu do infuzji stosowanego w obserwowanym okresie.

Czynniki zakłócające lub zmienne korygujące: wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, BMI, rodzaj sprzętu, Filagryna

9.1 Obliczenie wielkości próbki Założenia: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 i klinicznie istotna różnica w występowaniu hiperechogeniczności wynosi 20%, potrzebujemy 39 w każdej grupie, aby wykazać znaczącą różnicę. Jeśli wynikiem jest średni poziom glukozy na dzień, przy założeniu średniej wynoszącej 8,3 mmol/l, klinicznie istotna różnica wynosi 0,5 mmol/l, a SD wynosi 0,8 mmol/l, potrzebujemy 42 osób w każdej grupie, aby wykazać tę różnicę. Ponieważ powtarzaliśmy zmiany i wiele obserwacji na pacjenta, nasza moc jest prawdopodobnie większa niż pokazano tutaj, dlaczego naszym celem jest włączenie 80 pacjentów, po 20 w każdej z czterech grup.

12 Ryzyka i zdarzenia niepożądane Nie zakłada się, że udział w tym badaniu wiąże się ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych spowodowanych badaniem. Badania, które należy wykonać, również nie wiążą się z żadnym ryzykiem, Hba1c i Filagryna będą pobierane jednocześnie z innymi zaplanowanymi badaniami krwi, a uczestnictwo w nich nie będzie wiązać się z dodatkowymi badaniami krwi ani żadnym bólem. Podstawowym kosztem dla uczestników jest konieczność wydłużenia czasu zwiedzania (+30 minut). Zastosowanie ultradźwięków jest nieinwazyjne i nie wiąże się z żadnym ryzykiem, a jedynie dotyka skóry. Pomiary EIS zostaną wykonane przy użyciu urządzenia Nevisense® (SciBase), które jest bezbolesne i nie pozostawia blizn na skórze. Zastosowanie systemu TiVi (obrazowanie żywotności tkanki) do badania zdarzeń mikronaczyniowych nie wymaga zastrzyków, środków kontrastowych ani kontaktu ze skórą. To fotografia przedstawiająca przepływ krwi. Oznacza to, że nie ma ryzyka ani dyskomfortu dla osoby badanej.

Zarówno zestawy infuzyjne, jak i rodzaje insuliny są zatwierdzone i stanowią część standardu opieki. Insulina Lispro jest jednak lekiem drugiego wyboru tylko wtedy, gdy podczas stosowania leku Novorapid występują problemy takie jak lipoatrofi, dlatego też zgodnie z tym planem interwencji nie przewiduje się żadnego dodatkowego ryzyka. Projekt uwzględnia prawidłowe zgłaszanie zdarzeń niepożądanych zarówno pod względem rodzaju insuliny, jak i rodzaju zestawu infuzyjnego.

13. Względy etyczne Przed badaniem uczestnicy otrzymają informację umożliwiającą wyrażenie ustnej i pisemnej świadomej zgody na udział w tym badaniu. Badanie zostanie zatwierdzone zarówno przez Duńską Agencję Danych, jak i Krajową Komisję ds. Etyki Badań Zdrowotnych przed jego rozpoczęciem w drodze połączonego wniosku w Regionie Stołecznym Danii dla obu komisji. Pacjentom biorącym udział w badaniu nie przysługuje żadne wynagrodzenie. Przetwarzanie danych osobowych będzie zgodne z ogólnym rozporządzeniem o przetwarzaniu danych i duńską ustawą o ochronie danych.

Projekt ten obejmuje w momencie rekrutacji dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat. Ważne jest, aby uwzględnić w badaniu dzieci, ponieważ bariera skórna i właściwości lecznicze różnią się w zależności od wieku, dlatego wyników uzyskanych u młodzieży i dorosłych nie można rozszerzyć na młodsze dzieci. Skóra ulega zmianom w okresie dojrzewania, dlatego należy spodziewać się różnic w wynikach dotyczących bariery skórnej i należy je uwzględnić u dzieci w okresie przed i po okresie dojrzewania. Niniejsze badanie nie spowoduje żadnego ryzyka ani możliwych zdarzeń niepożądanych dla rozwoju dziecka lub nastolatka. Informacje, zarówno ustne, jak i pisemne, zostaną przekazane obojgu rodzicom przed uzyskaniem zgody oraz pisemna zgoda obojga rodziców lub innej władzy rodzicielskiej w przypadku pacjentów w wieku poniżej 18 lat, a także od samego pacjenta w przypadku pacjentów w wieku od 15 do 17 lat i wyłącznie od pacjenta w wieku powyżej 18 lat lata. Niezależną zgodę od samego uczestnika uzyskamy w trakcie badania, gdy młodociany ukończy 15 lub 18 rok życia. Poza wypowiedziami ustnymi pacjenta, w stosownych przypadkach i gdy dziecko zrozumie cel badania, zebranych zostanie maksymalnie 15 zdań. Informujący pracownik służby zdrowia i koordynator badania mają odpowiednie doświadczenie z dziećmi i młodzieżą, aby właściwie przekazywać informacje różnym grupom wiekowym, a także ma w tym duże doświadczenie z poprzednich projektów badawczych z udziałem pacjentów pediatrycznych.

Uczestnikami badania są wszyscy pacjenci SDCC i dlatego są objęci Ubezpieczeniem Pacjenta.