Eine randomisierte kontrollierte Studie mit drei- und siebentägigen Insulininfusionssätzen

Hintergrund Ein zunehmender Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1D) nutzt Diabetesgeräte, um eine bessere Blutzuckerkontrolle, eine verbesserte Lebensqualität und einen flexibleren Lebensstil zu erreichen (1-4). Bei der kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion (CSII) oder Insulinpumpen werden kleine Insulindosen über einen Katheter verabreicht, der mit einem Infusionsset an der Haut befestigt wird. Moderne Systeme mit automatisierter Insulinabgabe als Vorläufer der vollständig automatisierten künstlichen Bauchspeicheldrüse führen algorithmusbasierte Korrekturen auf Basis der Glukosemessung in der interstitiellen Flüssigkeit des kontinuierlichen Glukosemonitors (CGM) durch. Die ersten Studien zu diesen neuen, stärker automatisierten Systemen mit geschlossenem Regelkreis zeigen Verbesserungen bei der Time-in-Range (TIR), es besteht jedoch noch Raum für Verbesserungen (5). Mehrere Studien haben bessere Ergebnisse bei Patienten beobachtet, die mit Medtronic 780g behandelt wurden, wobei die aggressivsten Ziele (Blutzucker-Zielwert von 5,5 mmol/l und Insulinwirkungszeit von 2 Stunden) verwendet wurden (5-7). Die Fähigkeit von Umgebungsänderungen, zukünftige Ergebnisse vorherzusagen, ist jedoch nicht erforscht und die Bedeutung von Einstellungen gegenüber Verhalten ist unbekannt (8). Ein Verhaltenstyp ist die zeitliche Verschiebung des Insulininfusionssatzes. Eine längere Anwendung ist mit einem höheren Blutzuckerspiegel verbunden (9-11), wahrscheinlich verursacht durch eine verminderte Absorption (12,13). Andere Studien deuten darauf hin, dass auch die Tiefe des Unterhautgewebes wichtig sein könnte, da das Gesäß bei kleinen Kindern besser geeignet zu sein scheint als der Bauch (14). Die Insulinabsorption ist ein sehr wichtiges Maß, das je nach Alter und Geschlecht möglicherweise stark variieren kann , Timing, Bewegung, Durchblutung und eine ganze Reihe anderer Aspekte, vor allem aber auch abhängig vom Gewebe, in das Insulin infundiert wird. Die für das Infusionsset verwendete Hautstelle wird daher immer wichtiger und könnte daher zumindest einen Teil der glykämischen Variabilität erklären, die selbst bei Patienten beobachtet wird, die diese hochautomatisierten Systeme verwenden (10). Es wurden neue Infusionssets mit verlängerter Tragedauer entwickelt und bei Erwachsenen getestet, die gute Ergebnisse zeigten, obwohl die Sensorglukose tendenziell nach 6 Tagen anstieg (9). Die verlängerte Tragedauer wurde bei Kindern nicht getestet und keiner hat das Ausmaß der Lipohypertrophie bei längerer Tragedauer oder die Bedeutung der Hauttiefe untersucht.

Ultraschall hat vielversprechende Ergebnisse bei der Untersuchung der Hauttiefe sowie der subkutanen Bereiche anhand von Dichte und Vaskularität gezeigt. In Bezug auf die Gewebedichte sind Hyper- und Hypoechogenität wichtige Messgrößen, die unterschiedliche Grade der Lipohypertrophie widerspiegeln können (15,16). Lipodystrophie (Lipohypertrophie und Lipoatrophie) sind bekannte Komplikationen bei der Insulininfusion (17-21). Die Bedeutung des Insulintyps wurde nur in Querschnittsdesigns untersucht, wobei keine Unterschiede im Zusammenhang mit dem Insulintyp festgestellt wurden (22,23). Nur eine alte Studie zeigte einen positiven Effekt der Umstellung von schnell wirkendem auf schnell wirkendes Insulin auf die Lipohypertrophie (24). Ebenso wenig gibt es Belege für die Bedeutung des Insulintyps bei der Lipoatrophie, die ebenfalls eine seltene Erkrankung ist (19,20). Aktuelle Leitlinien empfehlen bei Lipoatrophie einen Wechsel des Insulintyps, wohingegen Patienten bei einer Lipohypertrophie gebeten werden, neue Bereiche für die Infusion zu finden (21,25). Eine weitere neue Studie hat ebenfalls Aufschluss über die Subkutis und die Befunde einer Lipohypertrophie bzw. präklinischen Lipohypertrophie mittels Ultraschall gegeben (26). In einer Studie unseres Teams wurden ebenfalls Anteile an Hyperechogenität bei 60–75 % aller Insulinpumpenbenutzer festgestellt, wobei bei etwa 10 % der Benutzer auch Neovaskularisationen auftraten (27). Diese Befunde, die auf Fibrose, Entzündung oder Lipohypertrophie hinweisen können, scheinen wichtig zu sein, um zu untersuchen und zu testen, wie sich ihr Auftreten verhindern lässt.

Die Befestigung von Infusionssets auf der Haut führt zu allergenen oder toxischen Ekzemen, und eine längere Tragedauer scheint das Risiko dieser Komplikation zu erhöhen (21,28-30). Andererseits können weniger Hautentfernungsepisoden bei längerer Tragedauer vorteilhaft für die Haut sein, weshalb ein Vergleich des Auftretens von Ekzemen und der Hautbarriere bei Benutzern von 3- und 7-tägigen Infusionssets äußerst relevant ist (31–33). Die subtilen, nicht sichtbaren Veränderungen in der Haut könnten auf den Gehalt des natürlichen Feuchtigkeitsfaktors (NMF) zurückzuführen sein, der mit Klebebandstreifen untersucht werden kann (31). Die Hautbarriere kann auch durch elektrische Impedanzspektroskopie (EIS) untersucht werden, eine neue Methode, die nachweislich eine Funktionsstörung der Hautbarriere in normal aussehender, nicht läsionaler Haut von Kindern erkennen und vorhersagen kann, wer mit größerer Wahrscheinlichkeit eine atopische Dermatitis entwickelt(34). Es kann zwischen Haut ohne sichtbare Veränderungen und gesunder Haut unterscheiden und einen signifikanten Anstieg des EIS zeigen, der mit der Heilung korreliert (32). EIS wurde auch verwendet, um Reizwirkungen durch Reinigungsmittel zu untersuchen, die ein guter Ersatz für Hautreizungen an Diabetes-Behandlungsstellen sein könnten (35). Neuere Studien wurden an Tiermodellen durchgeführt, aber in der Vergangenheit wurden Reizungen (z. B. durch Natriumlauralsulfat) recht ausführlich mit EIS beim Menschen untersucht (36). Die Mikrozirkulation kann ein wichtiger Marker für die Hauterholung und Hautentzündungen sein, die als Hyperämie bezeichnet werden. Tissue Viability Imaging (TiVI) verwendet Polarisationslichtspektroskopie, um die Mikrovaskularisierung durch Abschätzung der Konzentration roter Blutkörperchen (RBC) in der Haut zu untersuchen (37). Die Methode ist sehr robust und bietet eine sofortige Datenerfassung und geringe Variabilität, obwohl es nur wenige Normalwerte für Kinder und verschiedene Bereiche gibt. Die nicht-invasiven Eigenschaften machen EIS und TiVi zu vielversprechenden neuen Werkzeugen zur Erkennung früher Anzeichen einer Hautschädigung und von Veränderungen, die Aufschluss darüber geben könnten, ob die Haut durch das Infusionsset geschädigt wurde, und als Leitfaden für die Wiederverwendung einer Stelle dienen.

4. Ziel Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, zu untersuchen, ob die Verwendung eines dreitägigen Insulininfusionssets der siebentägigen Verwendung bei der Verhinderung des Auftretens von Hyperechogenität in Bereichen, die kürzlich für Insulininfusionen genutzt wurden, überlegen ist und ob die Art des Insulins im Vergleich zu Insulin Aspart eine Rolle spielt. Novo Rapid oder Insulin lispro - Humalog. Zweitens, um die glykämischen Variablen pro Tag abzuschätzen, wenn die Infusionen innerhalb des empfohlenen Zeitraums oder außerhalb der Empfehlungen verwendet werden (> 72 Stunden für den Drei-Tage-Satz und > 168 Stunden für den Sieben-Tage-Satz). Drittens soll das Auftreten von Ekzemen und Hautbarriereveränderungen in Abhängigkeit von der Verwendung eines drei- oder siebentägigen Infusionssets untersucht werden.

5. Studiendesign Studientyp und -design: Randomisierte kontrollierte Interventionsstudie mit Crossover zwischen 3- und 7-tägigen Infusionen, festgelegt und randomisiert auf Novorapid oder Humalog

6. Studienpopulation: Benutzer von Medtronic 780G im Alter von 7 und 18 Jahren

7. Studienintervention Der Grundgedanke hinter der Intervention besteht darin, das Auftreten von Hyperechogenität sowie Ekzemen zu verhindern, indem die Art der Infusionen und das Auftreten von Entzündungen und subkutanen Veränderungen verglichen werden.

Wir verwenden eine nicht verblindete Randomisierung, da es unmöglich ist, den Typ des Infusionssets zu verblinden. Wir schließen die beiden Insulintypen ein, da der Hersteller unterschiedliche Konservierungsmittel verwendet, und wir wechseln von Novorapid (derzeit der Insulintyp mit Subventionen) zu Lispro, wenn bei einigen unserer Patienten Lipoatrofi auftritt, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise unterschiedliche entzündliche Eigenschaften haben.

10. Ergebnisse und statistische Messungen Primäranalyse: Hyperechogenität an den Infusionsstellen, die durch Ultraschall als Variable auf 4 Ebenen identifiziert wurden (Keine, Hyperechogenität, Hypoechogenität und neue Vaskularisierung, alle registriert als Ja/Nein), ist unser primäres Ergebnis. Primäre Analysen werden eine gepaarte Analyse der Häufigkeit von Hyperechogenität an den Infusionsstellen nach 4 Monaten zwischen dem Cross-Over-Design von dreitägigen und siebentägigen Infusionsstellen sein, wobei der gleiche Insulintyp verglichen wird. Bei den Sekundäranalysen handelt es sich um eine ungepaarte Analyse der Häufigkeit von Hyperechogenität an den Infusionsstellen nach 4 und 8 Monaten zwischen den verschiedenen Insulintypen, angepasst an die Art des im Beobachtungszeitraum verwendeten Infusionssets.

Störfaktoren oder Anpassungsvariablen: Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, BMI, Art der Ausrüstung, Filaggrin

9.1 Berechnung der Stichprobengröße Annahmen: Alpha = 0,05, Beta = 0,2 und ein klinisch bedeutsamer Unterschied im Auftreten von Hyperechogenität beträgt 20 %. Wir benötigen 39 in jeder Gruppe, um einen signifikanten Unterschied zu zeigen. Wenn das Ergebnis ein mittlerer Glukosewert pro Tag unter der Annahme eines Mittelwerts von 8,3 mmol/l ist, ein klinisch bedeutsamer Unterschied 0,5 mmol/l und eine Standardabweichung 0,8 mmol/l beträgt, benötigen wir 42 in jeder Gruppe, um diesen Unterschied darzustellen. Da wir wiederholte Schichten und viele Beobachtungen pro Patient haben, ist unsere Leistung wahrscheinlich besser als hier gezeigt, weshalb wir darauf abzielen, 80 Patienten einzubeziehen, davon 20 in jeder der vier Gruppen.

12 Risiken und unerwünschte Ereignisse Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Teilnahme an dieser Studie mit einem signifikanten Risiko unerwünschter Ereignisse verbunden ist, die durch die Studie verursacht werden. Auch die durchzuführenden Tests bergen keinerlei Risiken, Hba1c und Filaggrin werden gleichzeitig mit anderen geplanten Blutuntersuchungen erhoben und die Teilnahme verursacht daher keine zusätzlichen Blutuntersuchungen oder Schmerzen. Die Hauptkosten für die Teilnehmer sind der zusätzliche Zeitaufwand für die Besuche (+ 30 Minuten). Der Einsatz von Ultraschall ist nicht-invasiv und birgt keine Risiken, sondern erfolgt nur durch Berührung der Haut. Die EIS-Messungen werden mit einem Nevisense®-Gerät (SciBase) durchgeführt, sind schmerzlos und hinterlassen keine Narben auf der Haut. Die Verwendung des TiVi-Systems (Tissue Viability Imaging) zur Untersuchung mikrovaskulärer Ereignisse erfordert keine Injektionen, Kontrastmittel oder Hautkontakt. Es ist eine Fotografie, die den Blutfluss zeigt. Dies bedeutet, dass für die Testperson kein Risiko oder Unbehagen besteht.

Sowohl Infusionssets als auch Insulintypen sind zugelassen und Teil des Pflegestandards. Das Insulin Lispro ist jedoch nur dann die zweite Wahl, wenn bei der Anwendung von Novorapid Probleme wie Lipoatrophie auftreten, sodass bei diesem Interventionsdesign keine zusätzlichen Risiken zu erwarten sind. Die ordnungsgemäße Meldung unerwünschter Ereignisse sowohl beim Insulintyp als auch beim Typ des Infusionssets ist im Entwurf enthalten.

13. Ethische Überlegungen Die Teilnehmer erhalten vor der Studie Informationen, um sowohl eine mündliche als auch eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie abzugeben. Die Studie wird sowohl von der dänischen Datenagentur als auch vom Nationalen Ausschuss für Gesundheitsforschungsethik genehmigt, bevor sie durch einen gemeinsamen Antrag in der Hauptstadtregion Dänemarks für beide Ausschüsse eingeleitet wird. Es erfolgt keine Vergütung für an der Studie teilnehmende Patienten. Die Verarbeitung personenbezogener Daten erfolgt im Einklang mit der Datenschutz-Grundverordnung und dem dänischen Datenschutzgesetz.

Dieses Projekt umfasst bei der Rekrutierung Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren. Es ist wichtig, Kinder einzubeziehen, da sich die Hautbarriere und die Heilungseigenschaften je nach Alter unterscheiden, weshalb die Ergebnisse von Jugendlichen und Erwachsenen nicht auf jüngere Kinder übertragen werden können. Da sich die Haut während der Pubertät verändert, sind unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich der Hautbarriere zwischen prä- und postpubertären Kindern zu erwarten und hervorzuheben. Durch diese Studie entstehen keine Risiken und möglichen unerwünschten Ereignisse für die Entwicklung des Kindes oder Jugendlichen. Sowohl mündliche als auch schriftliche Informationen werden beiden Elternteilen vor der Einwilligung erteilt, und bei Patienten unter 18 Jahren erfolgt die schriftliche Einwilligung beider Elternteile oder einer anderen elterlichen Behörde sowie bei Patienten zwischen 15 und 17 Jahren vom Patienten selbst und bei über 18 Jahren nur von dem Patienten Jahre. Eine unabhängige Einwilligung wird vom Teilnehmer selbst während der Studie eingeholt, wenn der Jugendliche 15 oder 18 Jahre alt wird. Zusätzlich zu den mündlichen Äußerungen des Patienten bis zu 15 Jahren werden, sofern angemessen, und wenn das Kind den Zweck der Studie versteht, erfasst. Der informierende Gesundheitsexperte und Studienkoordinator verfügt über einschlägige Erfahrung mit Kindern und Jugendlichen, um die Informationen für verschiedene Altersgruppen richtig zu vermitteln, und verfügt dabei über umfangreiche Erfahrungen aus früheren Forschungsprojekten bei pädiatrischen Patienten.

Teilnehmer der Studie sind alle Patienten des SDCC und daher durch die Patientenversicherung abgedeckt.