Randomizovaná kontrolovaná studie sady tří a sedmidenních inzulínových infuzí

Pozadí Rostoucí podíl pacientů s diabetes mellitus 1. typu (T1D) používá diabetologické přístroje za účelem dosažení lepší kontroly glykémie, zlepšení kvality života a flexibilnějšího životního stylu (1-4). Kontinuální subkutánní inzulinová infuze (CSII) neboli inzulinové pumpy jsou infuze malých dávek inzulinu katetrem připevněným na kůži infuzní soupravou. Moderní systémy s automatickou aplikací inzulínu jako prekurzorem zcela automatizované umělé slinivky břišní poskytují korekce založené na algoritmu na základě měření glukózy v intersticiální tekutině z kontinuálního monitoru glukózy (CGM). První studie o těchto nových více automatizovaných systémech s uzavřenou smyčkou ukazují zlepšení v časovém rozsahu (TIR), ale stále mají prostor pro zlepšení (5). Několik studií pozorovalo lepší výsledky u pacientů léčených přípravkem Medtronic 780g s použitím nejagresivnějších cílů (cílová hladina glukózy v krvi 5,5 mmol/la doba působení inzulínu 2 hodiny) (5-7). Schopnost změny nastavení předpovídat budoucí výsledky však není prozkoumána a význam nastavení versus chování není znám (8). Jedním typem chování je načasování posunu sady inzulinových infuzí, dlouhodobé užívání je spojeno s vyšší glykémií (9-11), pravděpodobně způsobenou poklesem absorpce (12,13). Jiné studie naznačují, že hloubka podkožní tkáně může být také důležitá, protože hýždě se zdají být lepší než břicho u malých dětí (14) Absorpce inzulínu je velmi důležitým měřítkem, které se potenciálně může velmi lišit v závislosti na věku a pohlaví. , načasování, cvičení, prokrvení a celá řada dalších aspektů, ale zejména také podle tkáně, do které je inzulin vpravován. Místo na kůži použité pro infuzní soupravu je proto stále důležitější, a to by proto mohlo vysvětlovat alespoň část glykemické variability pozorované i u pacientů používajících tyto vysoce automatizované systémy (10). Byly vyvinuty a testovány nové infuzní soupravy s prodlouženou dobou nošení u dospělých, které vykazují dobré výsledky, i když tendenci ke zvýšení glykémie ze senzoru po 6 dnech (9). Prodloužená doba nošení nebyla u dětí testována a žádný nezkoumal rozsah lipohypertrofie s prodlouženou dobou nošení nebo důležitost hloubky kůže.

Ultrazvuk ukázal slibné výsledky při zkoumání hloubky kůže i subkutánních oblastí pomocí hustoty i vaskularity. Pokud jde o hustotu tkáně, hyper- a hypoechogenicita jsou důležitými měřítky, která mohou odrážet různé stupně lipohypertrofie [15,16]. Lipodystrofie (lipohypertrofie a lipoatrofie) jsou dobře známé komplikace infuze inzulínu (17-21). Důležitost typu inzulinu byla zkoumána pouze v průřezových designech, kde nebyly zjištěny žádné rozdíly ve vztahu k typu inzulinu (22,23). Pouze jedna stará studie prokázala pozitivní vliv přechodu z rychle působícího na rychle působící inzulín na lipohypertrofii (24). Podobně je málo důkazů o významu typu inzulínu na lipoatrofii, která je rovněž vzácným stavem (19,20). Současné doporučené postupy doporučují změnu typu inzulínu s lipoatrofií, zatímco pacienti s lipohypertrofií jsou požádáni, aby našli nové oblasti pro infuzi [21,25]. Další nová studie také osvětlila podkoží a nálezy lipohypertrofie nebo preklinické lipohypertrofie ultrazvukem (26). Studie našeho týmu podobně zjistila podíly hyperechogenicity u 60–75 % všech uživatelů inzulinové pumpy, stejně jako neovaskularizaci asi u 10 % uživatelů (27). Tyto nálezy, které mohou odrážet fibrózu, zánět nebo lipohypertrofii, se zdají být důležité pro zkoumání a testování, jak zabránit jejich vzniku.

Připojení infuzních setů na kůži vyvolává alergický nebo toxický ekzém a zdá se, že prodloužená doba nošení zvyšuje riziko této komplikace (21,28-30). Na druhé straně může být pro pokožku prospěšné méně epizod odlupování kůže s delší dobou opotřebení, proto je vysoce relevantní srovnání výskytu ekzému a kožní bariéry u uživatelů sady 3 a 7denní infuze (31–33). Jemné neviditelné změny na kůži by mohly být hladinou přirozeného zvlhčujícího faktoru (NMF), kterou lze zkoumat páskovými proužky (31). Kožní bariéru lze také studovat pomocí elektrické impedanční spektroskopie (EIS), což je nová metoda, která prokazatelně detekuje dysfunkci kožní bariéry na normálně vypadající kůži dětí bez lézí a předpovídá, u koho je větší pravděpodobnost rozvoje atopické dermatitidy(34). Je schopen rozlišit mezi kůží bez viditelných změn a zdravou kůží, stejně jako prokázat významný nárůst EIS, který koreluje s hojením (32). EIS byl také použit ke studiu dráždivosti z detergentů, které mohou být dobrou náhražkou podráždění kůže v místech léčby diabetu (35). Nedávné studie byly provedeny na zvířecích modelech, ale historicky podráždění (např. z laurálního sulfátu sodného bylo poměrně rozsáhle studováno s EIS u lidí (36). Mikrocirkulace může být důležitým ukazatelem zotavení kůže a zánětu kůže, který se projevuje jako hyperémie. Tissue Viability Imaging (TiVI) využívá polarizační světelnou spektroskopii ke studiu mikrovaskularizace pomocí odhadu koncentrace červených krvinek (RBC) v kůži (37). Metoda je velmi robustní a nabízí okamžité zachycení dat a nízkou variabilitu, i když normální hodnoty pro děti a různé oblasti jsou vzácné. Díky neinvazivním vlastnostem jsou EIS a TiVi slibnými novými nástroji pro detekci časných známek poškození kůže a změn, které by mohly odhalit, zda byla kůže narušena infuzní sadou, a určují, kdy je vhodné místo znovu použít.

4. Cíl Primárním cílem této studie je zjistit, zda je použití třídenní inzulínové infuzní soupravy lepší než sedmidenní v prevenci výskytu hyperechogenicity v oblastech nedávno používaných pro inzulínovou infuzi a zda typ inzulínové hmoty srovnávající inzulín aspart - Novo Rapid, nebo inzulín lispro - Humalog. Za druhé, odhadnout glykemické proměnné/den použití infuzní sady v doporučeném období nebo mimo doporučení (> 72 hodin pro třídenní sadu a > 168 hodin pro sedmidenní sadu). Za třetí prozkoumat výskyt ekzémů a změn kožní bariéry v závislosti na použití tří- nebo sedmidenních infuzních setů.

5. Uspořádání studie Typ a uspořádání studie: Randomizovaná kontrolovaná intervenční studie s překřížením mezi 3 a 7 denními infuzemi a randomizovaná na Novorapid nebo humalog

6. Studijní populace: Uživatelé Medtronic 780G ve věku 7 a 18 let

7. Intervence studie Důvodem intervence je prevence výskytu hyperechogenity i ekzému porovnáním typu infuzních setů a výskytu zánětu a podkožních změn.

Používáme nezaslepenou randomizaci, protože není možné zaslepit typ infuzního setu. Zahrnujeme dva typy inzulínu, protože výrobce používá různé konzervační látky a přecházíme z Novorapidu (v současné době dotovaného typu inzulínu) na Lispro, kdykoli se u některých našich pacientů objeví lipoatrofie, což naznačuje, že mohou mít různé zánětlivé vlastnosti.

10. Výsledky a statistická měření Primární analýza: Hyper echogenicita v místech infuze identifikovaná ultrazvukem jako 4-úrovňová proměnná (žádná, hyperechogenicita, hypoechogenicita a nová vaskularizace všechny registrované jako ano/ne) je naším primárním výsledkem. Primární analýzy budou párová analýza frekvence hyper echogenicity v místech infuze po 4 měsících mezi zkříženým designem třídenní vs. sedmidenní infuze s porovnáním stejného typu inzulínu. Sekundární analýzy budou nepárová analýza frekvence hyper echogenicity v místech infuze po 4 a 8 měsících mezi různými typy inzulínu upravená pro typ sady infuzí používaných během sledovaného období.

Zmatky nebo upravující proměnné: věk, pohlaví, trvání diabetu, BMI, typ vybavení, Filaggrin

9.1 Výpočet velikosti vzorku Předpoklady: Alfa = 0,05, Beta = 0,2 a klinicky významný rozdíl ve výskytu hyperperechogenicity je 20 %, potřebujeme 39 v každé skupině, abychom ukázali významný rozdíl. Pokud je výsledkem průměrná glykémie za den za předpokladu průměru 8,3 mmol/l, klinicky významný rozdíl je 0,5 mmol/l a SD je 0,8 mmol/l, potřebujeme 42 v každé skupině, abychom tento rozdíl ukázali. Protože máme opakované směny a mnoho pozorování na pacienta, naše síla je pravděpodobně lepší, než je zde ukázáno, proč se snažíme zahrnout 80 pacientů s 20 v každé ze čtyř skupin.

12 Rizika a nežádoucí příhody Nepředpokládá se, že by účast v této studii měla nějaká významná rizika nežádoucích příhod způsobených studií. Testy, které mají být provedeny, také nemají žádná rizika, Hba1c a Filaggrin budou odebírány současně s dalšími plánovanými krevními testy a účast tak nezpůsobí další krevní testy ani žádnou bolest. Primárním nákladem pro účastníky je požadavek na čas navíc z návštěv (+ 30 minut). Použití ultrazvuku je neinvazivní bez rizik, pouze se dotýká kůže. Měření EIS bude provedeno pomocí zařízení Nevisense® (SciBase), které je bezbolestné a nezanechává na kůži žádné jizvy. Použití systému TiVi (Tissue Viability Imaging) pro vyšetřování mikrovaskulárních příhod nevyžaduje žádné injekce, kontrastní látky nebo kontakt s pokožkou. Je to fotografie ukazující průtok krve. To znamená, že testovanému subjektu nehrozí žádné riziko nebo nepohodlí.

Infuzní sety i typy inzulinu jsou schváleny a jsou součástí standardní péče. Inzulin Lispro je však druhou volbou pouze v případě problémů, jako je lipoatrofi při použití přípravku Novorapid, proto se podle tohoto návrhu intervence neočekávají žádná další rizika. Součástí návrhu je řádné hlášení nežádoucích účinků u prostředků typu inzulínu i typu infuzního setu.

13. Etická hlediska Účastníci obdrží před studií informace, aby mohli dát ústní i písemný informovaný souhlas s účastí v této studii. Studie bude před zahájením schválena jak Dánskou datovou agenturou, tak Národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu prostřednictvím sloučené aplikace v regionu hlavního města Dánska pro oba výbory. Za pacienty účastnící se studie nebude poskytnuta žádná platba. Zpracování osobních údajů bude v souladu s obecným nařízením o zpracování údajů a dánským zákonem o ochraně údajů.

Tento projekt zahrnuje děti a dospívající ve věku od 6 do 18 let při náboru. Je důležité zahrnout děti, protože kožní bariéra a hojivé vlastnosti se liší v závislosti na věku, proč výsledky od dospívajících a dospělých nelze rozšířit na mladší děti. Kůže prochází během puberty změnami, proto se očekávají rozdílné výsledky týkající se kožní bariéry a musí být zjištěny mezi pre- a postpubertálními dětmi. Tato studie nezpůsobí žádná rizika a možné nežádoucí účinky v rámci vývoje dítěte nebo dospívajícího. Ústní i písemné informace budou poskytnuty oběma rodičům před souhlasem a písemným souhlasem obou rodičů nebo jiného rodičovského orgánu pro pacienty mladší 18 let, jakož i od samotného pacienta ve věku 15-17 let a pouze od pacienta staršího 18 let. let. Nezávislý souhlas bude získán od samotného účastníka během studie, když dospívajícímu bude 15 nebo 18 let. Kromě ústního vyjádření od pacienta bude shromážděno až 15, pokud to bude vhodné a když dítě pochopí účel studie. Informující zdravotnický odborník a koordinátor studie mají relevantní zkušenosti s dětmi a dospívajícími, aby mohli správně poskytovat informace pro různé věkové skupiny, a má v tom bohaté zkušenosti z předchozích výzkumných projektů u dětských pacientů.

Účastníky studie jsou všichni pacienti v SDCC, a jsou tedy kryti pojištěním pacientů.