接受放疗、阿替珠单抗和贝伐珠单抗的肝细胞癌患者的超极化 13C-MRI
超极化 13C-MRI、代谢组学和放射组学用于预测接受放疗、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的肝细胞癌患者的免疫反应
丙酮酸向乳酸转化的增加是 HCC 代谢的标志。 与此同时，促炎免疫细胞的激活触发代谢向无氧糖酵解的转变。 超极化碳 13 (13C) 丙酮酸 MRI 是一种最先进的非侵入性成像方法，可实时洞察组织代谢。 鉴于丙酮酸作为糖酵解下游代谢物的重要性，最近的研究证明了其在预测实体瘤对放射治疗和免疫治疗的反应方面的巨大潜力。 然而，其在评估肝细胞癌（HCC）患者治疗反应中的应用仍不清楚。 建立用于预测放射免疫治疗反应的定量成像生物标志物是 HCC 患者管理中尚未满足的需求。
虽然放射治疗 (RT) 通过诱导不可修复的 DNA 双链断裂 (DSB) 和细胞死亡来有效控制局部肿瘤，但其对远端未受照射肿瘤细胞的治疗效果有限，且场外复发很常见HCC 患者接受高剂量放射治疗的失败模式。 Atezolizumab（抗程序性死亡配体 1；抗 PD-L1）联合贝伐单抗（抗血管内皮生长因子；抗 VEGF）最近已成为不可切除肝细胞癌 (HCC) 的标准一线全身治疗方法。 尽管客观缓解率 (ORR) 仅 27%，但大多数患者死于 HCC 进展和肝衰竭。 我们的临床前研究（Hsieh 等人，《科学免疫学》2022）发现，RT 与 PD-L1/PD-1 阻断相结合，可诱导免疫原性细胞死亡和抗原呈递细胞中的肿瘤抗原交叉呈递，从而增强全身抗肿瘤 T 细胞小鼠肿瘤模型中的反应。 最近的回顾性队列研究表明，针对所有肝脏肿瘤的放疗联合 PD-L1/程序性死亡 1 (PD-1) 阻断与不可切除的 HCC 患者的 ORR 和中位无进展生存期 (PFS) 的改善相关，这证明了其有利的结果。安全概况。 这种联合疗法与 RT、atezolizumab 和贝伐珠单抗的协同抗肿瘤作用使其在常规临床实践中得到越来越多的采用。
这项 II 期非随机试验旨在前瞻性研究超极化 13C-MRI 以及综合代谢组学和放射组学分析的预测价值，用于免疫反应评估，包括接受放疗、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的 HCC 患者的肿瘤控制结果和毒性。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Rodney Cheng-En Hsieh, MD, PhD
- 电话号码：7000 +886-3-328-1200
- 邮箱：chsieh@cgmh.org.tw
学习地点
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Taoyuan City、台湾、333
- 招聘中
- Chang Gung Memorial Hospital at Linkou
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接触：
- Rodney Cheng-En Hsieh, MD, PhD
- 电话号码：7000 +886-3-328-1200
- 邮箱：rodney445@gmail.com
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首席研究员：
- Rodney Cheng En Hsieh, MD, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
参与者必须诊断为不适合手术切除或移植的 HCC，并将接受放射治疗、阿特珠单抗和贝伐单抗。 参与者可能有多个病灶，最大肿瘤总尺寸 < 20 cm，并且没有一个病灶 > 15 cm。 应至少通过下列 1 项标准来确认诊断：
- 经组织学或细胞学证实的 HCC 诊断。
- 多相 CT 或 MRI 上典型的动脉强化和延迟冲洗。
- 签署知情同意书时年龄≥18岁。
- ECOG 表现状态 0-1。
- 巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) 分期为中级 (B) 或高级 (C)。
- 研究注册后 28 天内肝功能 Child-Pugh 评分为 5-6。
- 记录乙型肝炎病毒 (HBV) 的病毒学状态，通过 HBV 血清学筛查测试证实。
- 记录丙型肝炎病毒 (HCV) 的病毒学状态，通过 HCV 血清学筛查测试证实。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意文件
研究注册前 4 周内骨髓、肝、肾功能充足
- 血红蛋白≥9.0克/分升
- 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3
- 血小板计数≥50,000/μL
- 总胆红素 < 2.5 mg/dL
- 血清白蛋白 >2.8 g/dL
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × 正常上限 (ULN)
- 凝血酶原时间延长≤6秒
- 血清肌酐≤1.5mg/dL
- 具有肝癌治疗经验的医疗团队评估并确认，接受质子或光子放射治疗联合阿特朱单抗和贝伐单抗的参与者的益处大于风险。
排除标准：
- 既往患有侵袭性恶性肿瘤，除非至少 2 年无病史
- 先前对肝脏区域进行放射治疗会导致放射治疗野重叠
- 预先选择性内部放射治疗/肝动脉钇治疗，随时
- 未经治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎
- 中度至重度或顽固性腹水
- 存在远处转移
- 未经治疗或治疗不完全的食管或胃静脉曲张
严重、活跃的共病，定义如下：
- 注册前 6 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭
- 进入研究前最后 6 个月内患有心肌梗塞
- 进入研究前 28 天内需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染
- 进入研究前 6 个月内因任何原因发生出血。
- 进入研究前 28 天内进行溶栓治疗。
- 已知的出血或凝血障碍。
- 不受控制的精神障碍
- 怀孕或有生育能力的女性以及性活跃且不愿意/无法使用医学上可接受的避孕方式的男性
- 既往实体器官移植史。
- 既往或活动性自身免疫性疾病 (AID)，包括自身免疫性肝炎、炎症性肠病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征和多发性硬化症。
- 既往或活动性血栓或出血性疾病、咯血、脑血管意外、严重心脏病（缺血性或充血性心力衰竭）或胃肠道穿孔。
- 无法通过质子放射治疗治疗所有部位的疾病（例如肝外转移或巨大的肝脏肿瘤，无法满足使用放射治疗覆盖所有肝脏肿瘤部位的肝脏限制。）
- 已知艾滋病毒感染。
- 不适合磁共振成像 (MRI) 的情况包括大脑中存在强磁性动脉夹、心脏起搏器、人工耳蜗和幽闭恐惧症。
- MRI 检查期间可能影响患者的并发医疗状况包括活动性感染、症状性充血性心力衰竭、无法控制的心绞痛、心律失常、精神障碍、呼吸困难或腹泻。
- 过去六个月内的内窥镜检查报告显示上消化道出血的风险很高，并且患者尚未接受完整的预防治疗。
- 对超极化 13C 丙酮酸盐、atezolizumab、贝伐单抗或这些药物中含有的任何成分过敏的个体。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：超极化 13C 丙酮酸 MRI
联合阿替珠单抗和贝伐单抗放疗前和放疗后 2-5 周的超极化 13C 丙酮酸 MRI
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参加本试验的受试者将在放疗前和放疗后2-5周通过超极化[1-13C]丙酮酸盐注射（~250 mM，0.43 mL/Kg）接受两次DNP-MRI扫描。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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动态核极化 (DNP)
大体时间：4个月
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阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合放疗前动态核极化 (DNP) 转化通量（丙酮酸-乳酸转化率 [Kpl] 和曲线下面积 [AUC]）
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4个月
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动态核极化 (DNP)
大体时间：4个月
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与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合放疗后 2-5 周动态核极化 (DNP) 转化通量（丙酮酸至乳酸转化率 [Kpl] 和曲线下面积 [AUC]）
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4个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件的发生率和严重程度
大体时间：12个月
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将使用 CTCAE v5 对不良事件进行分级
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12个月
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总生存期（OS）
大体时间：12个月
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OS定义为从签署知情同意书到因任何原因死亡的时间。
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12个月
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RECIST1.1 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：12个月
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根据RECIST1.1，PFS定义为从签署知情同意书到首次发生疾病进展或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间
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12个月
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通过 RECIST1.1 进行本地控制 (LC)
大体时间：12个月
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根据RECIST1.1，LC定义为从签署知情同意书到照射野首次出现疾病进展的时间
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12个月
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RECIST1.1 的进展时间 (TTP)
大体时间：12个月
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根据RECIST1.1，TTP定义为从签署知情同意书到首次出现疾病进展的时间
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12个月
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RECIST1.1 的总体缓解率 (ORR)
大体时间：12个月
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根据 RECIST1.1，ORR 定义为完全或部分缓解
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12个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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外周血中骨髓源性抑制细胞（MDSC）水平的变化
大体时间：4个月
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我们将在放疗前和放疗后2-5周使用流式细胞术测量外周血中Lin-HLA-DR-CD11b+MDSCs的水平。
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4个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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