个性化新抗原 mRNA 疫苗联合阿德布雷单抗治疗非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• A 部分和 B 部分

  1. 受试者应了解并遵守研究的相关程序，并自愿签署预筛选知情同意书；
  2. 年龄18-75岁（含界值），性别不限；
  3. 愿意提供肿瘤组织标本进行基因检测和新抗原分析；
  4. 美国东部肿瘤合作组（ECOG）评分：0或1分；
  5. 预计生存期≥6个月；
  6. 愿意提供治疗前后免疫原性和生物标志物检测所需的血样，其中筛查期基因检测的血样必须在采集前7天内不含输血、血液制品和其他造血刺激因子；

  7. 重要器官功能符合以下标准（开始研究治疗前 14 天内未使用任何血液成分和细胞生长因子）：

     ①血常规：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，淋巴细胞计数（LYM）≥0.5×109/L，血小板计数（PLT）≥1×正常下限（LLN），血红蛋白（Hb）≥ 90克/升；

     ②血液生化：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN，血清白蛋白（ALB）≥30g/L，血清肌酐（Scr） ) ≤ 1×ULN；

     ③凝血常规：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

     ④心功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%；

     ⑤ 心电图：Fridericia 的校正 QT 间期（QTcF）<470 毫秒； QTc 间期必须根据 Friridericia 的标准通过公式 QTcF = QT/RR^0.33 进行校正。

  8. 有生育能力的女性受试者必须在首次给药前7天内进行血清妊娠试验，结果为阴性；并且必须是非哺乳期的；

  9. 育龄女性受试者和伴侣为育龄女性的男性受试者必须同意从签署知情同意书之时起至最后一次治疗结束后90天内遵守避孕要求（见附件中的“避孕方法”） V 详细信息）。

     A部分

  10. 根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版指南经组织学或细胞学证实的IIB、IIIA、IIIB期（N2）期非小细胞肺癌（NSCLC）；
  11. 接受含铂双联联合免疫检查点抑制剂新辅助治疗3-4个周期，肿瘤组织病理学显示根治性切除（R0切除）后未达到主要病理缓解（MPR）；无需手术新辅助治疗即可实现R0切除； （注：主要病理缓解（MPR）定义为新辅助治疗后瘤床中残留存活肿瘤细胞的百分比≤10%，无论淋巴结中是否残留存活肿瘤细胞。） ）
  12. 术后并发症已恢复，或并发症低于Clavien-Dindo并发症3级；

  13. 在第一剂疫苗接种前 14 天内，临床检查、胸部和腹部 CT 基线放射学评估以及头部 MRI 没有发现疾病证据。

      B部分

  14. 经组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或复发/转移性非小细胞肺癌；
  15. 一线含铂治疗期间或之后疾病进展（有或没有免疫治疗）；
  16. 根据 RECIST 1.1 标准，至少有一个可测量的实体瘤病灶。 （注：先前接受过放疗的病灶不应用于靶病灶，除非放疗后有明确的放射学进展。） ）

排除标准：

A 部分和 B 部分

1. 经组织学或细胞学证实的小细胞癌（SCLC）、混合性 SCLC 和 NSCLC 或其他非 NSCLC；
2. 驱动突变（包括但不限于EGFR、ALK基因变异）携带者，且靶向药物已获批上市且可获取；
3. 接受过免疫细胞或肿瘤疫苗治疗，包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体嵌合T细胞（TCR-T）和治疗性肿瘤疫苗；
4. 筛选期前28天内或研究期间计划给药前以及研究药物治疗结束后90天内接种过减毒活疫苗（允许使用灭活疫苗）；
5. 经研究者评估不适合免疫治疗的任何人；
6. 存在自身免疫性疾病，但由于自身免疫性甲状腺炎而需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症除外；
7. 筛选期前 1 年内有活动性结核感染的证据，无论接受何种治疗；
8. 已知间质性肺炎病史或高度怀疑间质性肺炎，或筛查期间胸部CT有活动性间质性肺炎证据的受试者；已知特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（例如闭塞性细支气管炎或隐源性机化性肺炎）；
9. 筛查前28天内并发严重感染（如根据临床诊疗标准需要静脉输注抗生素、抗真菌或抗病毒药物），或筛查期间存在活动性感染需要静脉输注抗生素;
10. 筛选期前 14 天内出现临床上无法控制的胸腔积液或腹水，需要胸腔穿刺术或腹腔穿刺术引流；
11. 已知对研究药物或其任何赋形剂过敏，或对其他疫苗有严重过敏反应史；
12. 过去5年内有其他恶性肿瘤病史，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、根治性切除后的局限性前列腺癌、根治性切除后的导管原位癌（激素治疗）对于非转移性前列腺癌或乳腺癌是允许的）和乳头状甲状腺癌；
13. 已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史；
14. 患有先天性或获得性免疫缺陷的患者，例如细胞免疫缺陷（例如 DiGeorge 综合征、T 阴性严重联合免疫缺陷 [SSCID]）或 T 细胞和 B 细胞联合免疫缺陷（例如 T 和 B 阴性联合免疫缺陷、Wiskott） -奥尔德里奇综合征、共济失调性毛细血管扩张症、常见变异性免疫缺陷）；或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
15. 活动性乙型肝炎（定义为筛查期间活动性乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性，且检测到的 HBV DNA ≥500 IU/mL 或高于研究中心正常检测上限），或肝炎C（定义为筛查期间丙型肝炎抗体 [HCV-Ab] 检测结果呈阳性且 HCV-RNA 呈阳性）；
16. 患有控制不佳或严重的心血管疾病：如果在筛选期前 6 个月内出现有症状的充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）或心肌梗死，或在筛选期前 1 个月内出现不稳定型心绞痛，或存在严重心律失常需要治疗或干预，或存在高血压（收缩压≥160mmHg，舒张压≥100mmHg但病情仍很差）充分治疗后得到控制）；

17. 研究者认为可能影响临床研究的进行和研究结果判断的其他情况（例如受试者可能依从性差，或任何其他使受试者面临安全风险的疾病，或分析肿瘤组织测序数据结果表明没有足够的新抗原可用于疫苗制备，或疫苗制备失败）。

    B部分

18. 患有活动性软脑膜疾病或未控制且未治疗的脑转移；
19. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至基线或≤1级（脱发和色素沉着除外），神经毒性尚未恢复至≤2级。