Vaccino MRNA personalizzato neoantigenico combinato con Adebrelimab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criteri di inclusione:

• Parte A e Parte B

  1. I soggetti devono comprendere e rispettare le procedure pertinenti dello studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato pre-screening;
  2. Età 18-75 anni (compreso il valore limite), il genere non è limitato;
  3. Disposti a fornire campioni di tessuto tumorale per test genetici e analisi di neoantigeni;
  4. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) degli Stati Uniti: 0 o 1 punto;
  5. Sopravvivenza stimata ≥ 6 mesi;
  6. Disponibilità a fornire i campioni di sangue necessari per il rilevamento dell'immunogenicità e dei biomarcatori prima e dopo il trattamento, di cui i campioni di sangue per i test genetici durante il periodo di screening devono essere privi di trasfusioni di sangue, prodotti sanguigni e altri fattori stimolanti ematopoietici entro 7 giorni prima della raccolta;

  7. La funzione degli organi vitali soddisfa i seguenti criteri (nessun utilizzo di componenti del sangue e fattori di crescita cellulare nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio):

     ① Emocromo di routine: conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L, conta dei linfociti (LYM) ≥0,5×109/L, conta piastrinica (PLT) ≥1× limite inferiore della norma (LLN), emoglobina (Hb) ≥ 90 g/l;

     ② Analisi biochimica del sangue: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5× limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5× ULN, albumina sierica (ALB) ≥ 30 g/L, creatinina sierica (Scr ) ≤ 1×ULN;

     ③ Routine di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%;

     ⑤ ECG: intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) <470 msec; L'intervallo QTc deve essere corretto secondo i criteri di Fridericia con la formula QTcF = QT/RR^0,33.

  8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima della prima dose con risultato negativo; e deve essere non in allattamento;

  9. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile le cui partner sono donne in età fertile devono accettare di osservare le prescrizioni contraccettive dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo la fine dell'ultima sessione di trattamento (vedi “Metodi contraccettivi” nell'Allegato V per i dettagli).

     Parte A

  10. NSCLC di stadio IIB, IIIA, STADIO IIIB (N2) resecato chirurgicamente con conferma istologica o citologica secondo le linee guida dell'ottava edizione del Comitato congiunto sul cancro degli Stati Uniti (AJCC);
  11. Hanno ricevuto 3-4 cicli di terapia neoadiuvante con doppietta contenente platino combinata con inibitori del checkpoint immunitario e l'istopatologia del tumore ha mostrato che la risposta patologica principale (MPR) non è stata raggiunta dopo resezione radicale (resezione R0); Nessuna terapia neoadiuvante che richieda un intervento chirurgico per ottenere la resezione R0; (Nota: la risposta patologica maggiore (MPR) è definita come la percentuale di cellule tumorali vitali residue nel letto tumorale dopo terapia neoadiuvante ≤ 10%, indipendentemente dal fatto che vi siano cellule tumorali vitali rimanenti nei linfonodi.) ）
  12. Le complicanze postoperatorie sono guarite o le complicanze sono inferiori al grado 3 della complicanza Clavien-Dindo;

  13. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di malattia all’esame clinico, alla valutazione radiologica basale della TC del torace e dell’addome e alla RM della testa nei 14 giorni precedenti la prima dose di vaccino.

      Parte B

  14. NSCLC localmente avanzato non resecabile o ricorrente/metastatico confermato istologicamente o citologicamente;
  15. Progressione della malattia durante o dopo la terapia di prima linea contenente platino (con o senza immunoterapia);
  16. Almeno una lesione tumorale solida misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. (Nota: le lesioni che hanno ricevuto una precedente radioterapia non devono essere utilizzate per lesioni target a meno che non vi sia una chiara progressione radiografica dopo la radioterapia.) ）

Criteri di esclusione:

Parte A e Parte B

1. Carcinoma a piccole cellule (SCLC) confermato istologicamente o citologicamente, SCLC misto e NSCLC o altro non-NSCLC;
2. Portatori di mutazioni driver (incluse ma non limitate alle alterazioni dei geni EGFR e ALK) per i quali i farmaci mirati sono stati approvati per la commercializzazione e sono accessibili;
3. Trattamento ricevuto con cellule immunitarie o vaccini tumorali, inclusi ma non limitati a linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL), cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T), cellule T chimeriche del recettore delle cellule T (TCR-T) e vaccini tumorali terapeutici;
4. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima del periodo di screening o somministrazione pianificata durante lo studio ed entro 90 giorni dopo la fine del trattamento con il farmaco in studio (è consentito il vaccino inattivato);
5. Qualsiasi persona non idonea all'immunoterapia secondo la valutazione dello sperimentatore;
6. Presenza di malattie autoimmuni, ad eccezione dell'ipotiroidismo che richiede terapia ormonale sostitutiva a causa di tiroidite autoimmune;
7. Evidenza di infezione tubercolare attiva entro 1 anno prima del periodo di screening, indipendentemente dal trattamento;
8. Soggetti con una storia nota di polmonite interstiziale o un elevato sospetto di polmonite interstiziale o evidenza di polmonite interstiziale attiva alla TC del torace durante il periodo di screening; Storia nota di fibrosi polmonare idiopatica, storia di polmonite organizzata (ad esempio, bronchiolite obliterante o polmonite organizzata criptogenica);
9. Infezione grave concomitante nei 28 giorni precedenti il ​​periodo di screening (come la necessità di infusione endovenosa di antibiotici, farmaci antifungini o antivirali in base alla diagnosi clinica e agli standard di trattamento) o la presenza di infezione attiva che richiede infusione endovenosa di antibiotici durante il periodo di screening ;
10. Presenza di versamento pleurico o ascite clinicamente incontrollato che richiede toracentesi o drenaggio paracentesi entro 14 giorni prima del periodo di screening;
11. Allergia nota al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o storia di gravi reazioni allergiche ad altri vaccini;
12. Anamnesi di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, escluso carcinoma in situ della cervice guarito, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro della prostata localizzato dopo resezione radicale, carcinoma duttale in situ dopo resezione radicale (terapia ormonale per il cancro della prostata non metastatico o per il cancro della mammella) e il carcinoma papillare della tiroide;
13. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
14. Pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite, come immunodeficienze cellulari (ad es., sindrome di DiGeorge, immunodeficienza combinata grave T-negativa [SSCID]) o immunodeficienze combinate di cellule T e cellule B (ad es., immunodeficienza combinata T e B-negativa, Wiskott -Sindrome di Aldrich, atassia teleangectasia, immunodeficienza comune variabile); o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
15. Epatite B attiva (definita come risultato positivo del test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B attivo [HBsAg] durante il periodo di screening con rilevamento di HBV DNA ≥ 500 UI/mL o superiore al limite superiore dei normali test presso il centro di ricerca) o epatite C (definito come risultato positivo del test per l'anticorpo dell'epatite C [HCV-Ab] e HCV-RNA positivo durante il periodo di screening);
16. Ha una malattia cardiovascolare scarsamente controllata o grave: se è presente insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III o IV), o infarto del miocardio entro 6 mesi prima del periodo di screening, o angina instabile entro 1 mese prima del periodo di screening, o è presente una grave aritmia cardiaca che richiede trattamento o intervento, oppure è presente ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg cioè ancora scarsamente controllati dopo un trattamento adeguato);

17. Altre circostanze che possono influenzare la conduzione dello studio clinico e il giudizio dei risultati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore (come la possibile scarsa compliance del soggetto, o qualsiasi altra malattia che metta a rischio la sicurezza del soggetto, o l'analisi i risultati dei dati di sequenziamento del tessuto tumorale mostrano che non c’è abbastanza neoantigene disponibile per la preparazione del vaccino, o che la preparazione del vaccino fallisce).

    Parte B

18. Presenta una malattia leptomeningea attiva o metastasi cerebrali non controllate e non trattate;
19. La tossicità derivante da una precedente terapia antineoplastica non è tornata al basale o al grado ≤ 1 (ad eccezione di alopecia e pigmentazione) e la neurotossicità non è tornata al grado ≤2.