Personligt neoantigen MRNA-vaccin kombinerat med Adebrelimab hos icke-småcelliga lungcancerpatienter

Inklusionskriterier:

• Del A och Del B

  1. Försökspersonerna bör förstå och följa de relevanta procedurerna för studien och frivilligt underteckna formuläret för förhandsgranskning av informerat samtycke;
  2. Ålder 18-75 år (inklusive gränsvärde), kön är inte begränsat;
  3. Villig att tillhandahålla tumörvävnadsprover för genetisk testning och neoantigenanalys;
  4. United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng: 0 eller 1 poäng;
  5. Beräknad överlevnad ≥ 6 månader;
  6. Villig att tillhandahålla blodprover som krävs för detektering av immunogenicitet och biomarkörer före och efter behandling, av vilka blodproverna för genetisk testning under screeningsperioden måste vara fria från blodtransfusioner, blodprodukter och andra hematopoetiska stimulerande faktorer inom 7 dagar före insamling;

  7. Vital organfunktion uppfyller följande kriterier (ingen användning av några blodkomponenter och celltillväxtfaktorer inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas):

     ① Rutinmässigt blodantal: antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5×109/L, antal lymfocyter (LYM) ≥0,5×109/L, antal trombocyter (PLT) ≥1× nedre normalgräns (LLN), hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

     ② Blodbiokemi: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5× ULN, serumalbumin (ALB) ≥30g/L, serumkreat ) ≤ 1 x ULN;

     ③ Koagulationsrutin: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Hjärtfunktion: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%;

     ⑤ EKG: Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) <470 msek; QTc-intervallet måste korrigeras enligt Fridericias kriterier med formeln QTcF = QT/RR^0,33.

  8. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen med negativt resultat; och måste vara icke-lakterande;

  9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner vars partner är kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa preventivmedelskraven från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter slutet av den sista behandlingssessionen (se "Preventivmedelsmetoder" i bilagan V för detaljer).

     Del A

  10. Kirurgiskt resekerade stadium IIB, IIIA, STEG IIIB (N2) NSCLC med histologiskt eller cytologiskt bekräftad enligt United States Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagans riktlinjer;
  11. Fick 3-4 cykler av neoadjuvant terapi med platinainnehållande dubblett kombinerat med immunkontrollpunktshämmare, och tumörhistopatologin visade att det huvudsakliga patologiska svaret (MPR) inte uppnåddes efter radikal resektion (R0-resektion); Ingen neoadjuvant terapi som kräver operation för att uppnå R0-resektion; (Notera: Major patologisk respons (MPR) definieras som procentandelen av kvarvarande livskraftiga tumörceller i tumörbädden efter neoadjuvant terapi ≤ 10 %, oavsett om det finns livsdugliga tumörceller kvar i lymfkörtlarna.) ）
  12. Postoperativa komplikationer har återhämtat sig, eller komplikationerna är lägre än Clavien-Dindo komplikationsgrad 3;

  13. Det fanns inga tecken på sjukdom vid klinisk undersökning, radiologisk baslinjebedömning av bröst- och buk-CT och huvud-MRT inom 14 dagar före den första vaccindosen.

      Del B

  14. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad icke-operabel eller återkommande/metastaserande NSCLC;
  15. Sjukdomsprogression under eller efter första linjens platina-innehållande behandling (med eller utan immunterapi);
  16. Minst en mätbar solid tumörskada enligt RECIST 1.1-kriterier. (Obs: Lesioner som har fått tidigare strålbehandling bör inte användas för målskador om det inte finns en tydlig röntgenprogression efter strålbehandling.) ）

Uteslutningskriterier:

Del A och Del B

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat småcellscancer (SCLC), blandad SCLC och NSCLC, eller annan icke-NSCLC;
2. Bärare av förarmutationer (inklusive men inte begränsat till EGFR- och ALK-genförändringar) för vilka riktade läkemedel har godkänts för marknadsföring och är tillgängliga;
3. Mottagit immuncells- eller tumörvaccinbehandling, inklusive men inte begränsat till tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL), chimära antigenreceptor T-celler (CAR-T), T-cellsreceptor chimära T-celler (TCR-T) och terapeutiska tumörvacciner;
4. Administrering av levande försvagat vaccin inom 28 dagar före screeningperioden eller planerad administrering under studien och inom 90 dagar efter avslutad studieläkemedelsbehandling (inaktiverat vaccin är tillåtet);
5. Varje person som inte är lämplig för immunterapi enligt bedömningen av utredaren;
6. Förekomst av autoimmuna sjukdomar, förutom hypotyreos som kräver hormonersättningsterapi på grund av autoimmun tyreoidit;
7. Bevis på aktiv tuberkulosinfektion inom 1 år före screeningperioden, oavsett behandling;
8. Försökspersoner med en känd historia av interstitiell lunginflammation eller en hög misstanke om interstitiell lunginflammation, eller tecken på aktiv interstitiell lunginflammation på bröst-CT under screeningsperioden; Känd historia av idiopatisk lungfibros, historia av organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans eller kryptogen organiserande pneumoni);
9. Samtidig allvarlig infektion inom 28 dagar före screeningsperioden (såsom behovet av intravenös infusion av antibiotika, svampdödande eller antivirala läkemedel enligt kliniska diagnos- och behandlingsstandarder), eller närvaron av aktiv infektion som kräver intravenös infusion av antibiotika under screeningsperioden ;
10. Förekomst av kliniskt okontrollerad pleurautgjutning eller ascites som kräver thoracentesis eller paracentesdränage inom 14 dagar före screeningsperioden;
11. Känd allergi mot studieläkemedlet eller något av dess hjälpämnen, eller historia av allvarliga allergiska reaktioner mot andra vacciner;
12. Historik med andra maligniteter under de senaste 5 åren, exklusive botat karcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer efter radikal resektion, ductal carcinom in situ efter radikal resektion (hormonbehandling för icke-metastaserande prostatacancer eller bröstcancer tillåts), och papillärt sköldkörtelkarcinom;
13. Känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;
14. Patienter med medfödda eller förvärvade immunbrister, såsom cellulära immunbrister (t.ex. DiGeorges syndrom, T-negativ allvarlig kombinerad immunbrist [SSCID]) eller kombinerad T-cells- och B-cellsimmunbrist (t.ex. T- och B-negativ kombinerad immundefekt, Wiskott -Aldrichs syndrom, ataxi telangiektasi, vanlig variabel immunbrist); eller infektion med humant immunbristvirus (HIV);
15. Aktiv hepatit B (definierad som ett positivt testresultat för aktivt hepatit B-virus ytantigen [HBsAg] vid screeningperioden med detektering av HBV-DNA ≥500 IE/mL eller över den övre gränsen för normal testning vid forskningscentret), eller hepatit C (definierat som ett positivt testresultat för hepatit C-antikropp [HCV-Ab] och positivt HCV-RNA under screeningsperioden);
16. Har dåligt kontrollerad eller svår hjärt-kärlsjukdom: om det finns symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III. eller IV.), eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screeningsperioden, eller instabil angina inom 1 månad före screeningsperioden, eller det finns en allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling eller intervention, eller det finns hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg, diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg som fortfarande är dåligt kontrollerat efter adekvat behandling);

17. Andra omständigheter som kan påverka genomförandet av den kliniska studien och bedömningen av studiens resultat enligt utredarens bedömning (såsom försökspersonens eventuella dåliga följsamhet, eller någon annan sjukdom som sätter patienten i säkerhet, eller analysen resultat av tumörvävnadssekvenseringsdata visar att det inte finns tillräckligt med neoantigen tillgängligt för vaccinberedning, eller att vaccinberedningen misslyckas).

    Del B

18. Har aktiv leptomeningeal sjukdom eller okontrollerade och obehandlade hjärnmetastaser;
19. Toxiciteten från tidigare antineoplastisk behandling har inte återhämtat sig till baslinjen eller ≤ grad 1 (förutom alopeci och pigmentering), och neurotoxiciteten har inte återhämtat sig till grad ≤2.