Персонализированная неоантигенная мРНК-вакцина в сочетании с адебрелимабом у пациентов с немелкоклеточным раком легких

Критерии включения:

• Часть А и Часть Б

  1. Субъекты должны понимать и соблюдать соответствующие процедуры исследования, а также добровольно подписать форму информированного согласия перед скринингом;
  2. Возраст 18-75 лет (включая граничное значение), пол не ограничен;
  3. Готов предоставить образцы опухолевой ткани для генетического тестирования и анализа неоантигенов;
  4. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы США (ECOG): 0 или 1 балл;
  5. Предполагаемая выживаемость ≥ 6 месяцев;
  6. Готовы предоставить образцы крови, необходимые для определения иммуногенности и биомаркеров до и после лечения, при этом образцы крови для генетического тестирования в период скрининга должны быть свободны от переливания крови, продуктов крови и других факторов, стимулирующих кроветворение, в течение 7 дней до сбора;

  7. Функция жизненно важных органов соответствует следующим критериям (запрещение использования каких-либо компонентов крови и факторов роста клеток в течение 14 дней до начала исследуемого лечения):

     ① Обычный анализ крови: количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л, количество лимфоцитов (LYM) ≥0,5×109/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥1× нижняя граница нормы (LLN), гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;

     ② Биохимия крови: общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5× ВГН, сывороточный альбумин (ALB) ≥30 г/л, креатинин сыворотки (Scr). ) ≤ 1×ВГН;

     ③ Режим коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;

     ④ Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;

     ⑤ ЭКГ: скорректированный интервал QT по Фридериции (QTcF) <470 мс; Интервал QTc необходимо корректировать по критериям Фридерисии по формуле QTcF = QT/RR^0,33.

  8. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения первой дозы с отрицательным результатом; и не должен быть кормящим;

  9. Субъекты женского пола с детородным потенциалом и субъекты мужского пола, чьими партнерами являются женщины детородного потенциала, должны согласиться соблюдать требования в отношении контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 90 дней после окончания последнего сеанса лечения (см. «Методы контрацепции» в Приложении). V, подробнее).

     Часть А

  10. Хирургически удаленный НМРЛ стадии IIB, IIIA, СТАДИИ IIIB (N2) с гистологически или цитологически подтвержденным в соответствии с рекомендациями Объединенного комитета по раку США (AJCC), 8-е издание;
  11. Получил 3-4 цикла неоадъювантной терапии платиносодержащим дублетом в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек, гистопатология опухоли показала, что основной патологический ответ (MPR) не был достигнут после радикальной резекции (резекция R0); Отсутствие неоадъювантной терапии, требующей хирургического вмешательства для достижения резекции R0; (Примечание: основной патологический ответ (MPR) определяется как процент остаточных жизнеспособных опухолевых клеток в ложе опухоли после неоадъювантной терапии < 10%, независимо от того, остаются ли жизнеспособные опухолевые клетки в лимфатических узлах.) ）
  12. Послеоперационные осложнения исчезли или осложнения ниже 3-й степени осложнений по Клавиену-Диндо;

  13. При клиническом обследовании, исходной радиологической оценке КТ грудной клетки и брюшной полости и МРТ головы в течение 14 дней до введения первой дозы вакцины не было выявлено признаков заболевания.

      Часть Б

  14. Гистологически или цитологически подтвержденный местнораспространенный неоперабельный или рецидивирующий/метастатический НМРЛ;
  15. Прогрессирование заболевания во время или после терапии платиносодержащей первой линией (с иммунотерапией или без нее);
  16. По крайней мере, одно измеримое солидное опухолевое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1. (Примечание. Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, не следует использовать в качестве целевых поражений, если после лучевой терапии не наблюдается явного рентгенологического прогрессирования.) ）

Критерии исключения:

Часть А и Часть Б

1. Гистологически или цитологически подтвержденная мелкоклеточная карцинома (МРЛ), смешанный МРЛ и НМРЛ или другой не-НМРЛ;
2. Носители драйверных мутаций (включая, помимо прочего, изменения генов EGFR и ALK), для которых таргетные препараты одобрены для продажи и доступны;
3. Получали лечение иммунными клетками или противоопухолевой вакциной, включая, помимо прочего, инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL), Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR-T), Т-клетки химерного рецептора Т-клетки (TCR-T) и терапевтические противоопухолевые вакцины;
4. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до периода скрининга или планового введения во время исследования и в течение 90 дней после окончания лечения исследуемым препаратом (разрешается введение инактивированной вакцины);
5. Любой человек, которому по оценке исследователя не подходит иммунотерапия;
6. Наличие аутоиммунных заболеваний, за исключением гипотиреоза, требующего заместительной гормональной терапии, вследствие аутоиммунного тиреоидита;
7. Признаки активной туберкулезной инфекции в течение 1 года до периода скрининга независимо от лечения;
8. Субъекты с известной историей интерстициальной пневмонии или высоким подозрением на интерстициальную пневмонию или признаками активной интерстициальной пневмонии по данным КТ грудной клетки в течение периода скрининга; Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония в анамнезе (например, облитерирующий бронхиолит или криптогенная организующаяся пневмония);
9. Сопутствующая тяжелая инфекция в течение 28 дней до периода скрининга (например, необходимость внутривенной инфузии антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов в соответствии со стандартами клинического диагноза и лечения) или наличие активной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков во время периода скрининга. ;
10. Наличие клинически неконтролируемого плеврального выпота или асцита, требующего дренирования торакоцентеза или парацентеза в течение 14 дней до периода скрининга;
11. Известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ или тяжелые аллергические реакции на другие вакцины в анамнезе;
12. Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного рака кожи или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы после радикальной резекции, карциномы протоков in situ после радикальной резекции (гормональная терапия). при неметастатическом раке простаты или молочной железы допускается), а также папиллярном раке щитовидной железы;
13. Известная история аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
14. Пациенты с врожденными или приобретенными иммунодефицитами, такими как клеточные иммунодефициты (например, синдром ДиДжорджа, Т-негативный тяжелый комбинированный иммунодефицит [SSCID]) или комбинированные Т-клеточные и В-клеточные иммунодефициты (например, Т- и В-негативный комбинированный иммунодефицит, Вискотт). -синдром Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, общий вариабельный иммунодефицит); или инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
15. Активный гепатит B (определяется как положительный результат теста на активный поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] в период скрининга с обнаружением ДНК HBV ≥500 МЕ/мл или выше верхнего предела нормального тестирования в исследовательском центре) или гепатит C (определяется как положительный результат теста на антитела к гепатиту C [HCV-Ab] и положительная РНК HCV в течение периода скрининга);
16. Имеет плохо контролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание: если имеется симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до периода скрининга, или нестабильная стенокардия в течение 1 месяца до периода скрининга, или имеется тяжелая сердечная аритмия, требующая лечения или вмешательства, или имеется гипертония (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., которое все еще плохо контролируется после адекватного лечения);

17. Другие обстоятельства, которые могут повлиять на проведение клинического исследования и оценку результатов исследования по мнению исследователя (например, возможное неудовлетворительное соблюдение субъектом режима или любое другое заболевание, которое подвергает субъекта риску безопасности, или анализ результаты данных секвенирования опухолевой ткани показывают, что неоантигена недостаточно для приготовления вакцины или приготовление вакцины не удается).

    Часть Б

18. Имеет активное лептоменингеальное заболевание или неконтролируемые и нелеченные метастазы в головной мозг;
19. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии не восстановилась до исходного уровня или степени < 1 (за исключением алопеции и пигментации), а нейротоксичность не восстановилась до степени <2.