Personalizovaná neoantigenová MRNA vakcína v kombinaci s adebrelimabem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria zahrnutí:

• Část A a část B

  1. Subjekty by měly porozumět příslušným postupům studie a dodržovat je a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu před screeningem;
  2. Věk 18-75 let (včetně hraniční hodnoty), pohlaví není omezeno;
  3. Ochota poskytnout vzorky nádorové tkáně pro genetické testování a analýzu neoantigenů;
  4. skóre východní kooperativní onkologické skupiny Spojených států amerických (ECOG): 0 nebo 1 bod;
  5. Odhadované přežití ≥ 6 měsíců;
  6. ochoten poskytnout vzorky krve potřebné k průkazu imunogenicity a biomarkerů před a po léčbě, z nichž vzorky krve pro genetické vyšetření v období screeningu musí být prosté krevních transfuzí, krevních produktů a dalších hematopoetických stimulačních faktorů do 7 dnů před odběrem;

  7. Funkce vitálních orgánů splňuje následující kritéria (bez použití jakýchkoli krevních složek a buněčných růstových faktorů během 14 dnů před zahájením studijní léčby):

     ① Rutinní krevní obraz: počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l, počet lymfocytů (LYM) ≥0,5×109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥1× dolní hranice normy (LLN), hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

     ② Biochemie krve: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5× ULN, sérový albumin (ALB) ≥30 g/l, sérový kreatinin (Scr ) ≤ 1xULN;

     ③ Rutina koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

     ④ Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %;

     ⑤ EKG: Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) <470 msec; Interval QTc musí být korigován podle Fridericiových kritérií pomocí vzorce QTcF = QT/RR^0,33.

  8. U žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou s negativním výsledkem; a musí být nelaktující;

  9. Subjekty ve fertilním věku a subjekty mužského pohlaví, jejichž partnery jsou ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 90 dnů po skončení posledního léčebného sezení (viz „Antikoncepční metody“ v příloze V pro podrobnosti).

     Část A

  10. Chirurgicky resekované stadia IIB, IIIA, STAGE IIIB (N2) NSCLC s histologicky nebo cytologicky potvrzeným podle pokynů Spojených států pro rakovinu (AJCC) 8. vydání;
  11. Obdrželi 3-4 cykly neoadjuvantní terapie dubletem obsahujícím platinu v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu a histopatologie nádoru ukázala, že hlavní patologické odpovědi (MPR) nebylo dosaženo po radikální resekci (resekce R0); Žádná neoadjuvantní terapie vyžadující chirurgický zákrok k dosažení R0 resekce; (Poznámka: Velká patologická odpověď (MPR) je definována jako procento reziduálních životaschopných nádorových buněk v lůžku nádoru po neoadjuvantní terapii ≤ 10 %, bez ohledu na to, zda v lymfatických uzlinách zůstávají životaschopné nádorové buňky.) ）
  12. Pooperační komplikace se zotavily nebo komplikace jsou nižší než komplikace Clavien-Dindo 3. stupně;

  13. Klinické vyšetření, základní radiologické vyšetření CT hrudníku a břicha a MRI hlavy neprokázaly žádné známky onemocnění během 14 dnů před první dávkou vakcíny.

      Část B

  14. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý neresekabilní nebo rekurentní/metastatický NSCLC;
  15. Progrese onemocnění během nebo po léčbě první linie obsahující platinu (s imunoterapií nebo bez ní);
  16. Alespoň jedna měřitelná léze solidního tumoru podle kritérií RECIST 1.1. (Poznámka: Léze, které prošly předchozí radioterapií, by neměly být použity pro cílové léze, pokud po radioterapii nedojde k jasné radiografické progresi.) ）

Kritéria vyloučení:

Část A a část B

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený malobuněčný karcinom (SCLC), smíšený SCLC a NSCLC nebo jiný non-NSCLC;
2. Nositelé řidičských mutací (včetně, ale bez omezení na změny genů EGFR a ALK), pro které byly cílené léky schváleny pro marketing a jsou dostupné;
3. Přijatá léčba vakcínou proti imunitním buňkám nebo nádoru, včetně, aniž by byl výčet omezující, lymfocyty infiltrující nádor (TIL), T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR-T), chimérické T buňky receptoru T buněk (TCR-T) a terapeutické vakcíny proti nádorům;
4. Podání živé atenuované vakcíny během 28 dnů před obdobím screeningu nebo plánovaného podání během studie a během 90 dnů po ukončení léčby studovaným léčivem (inaktivovaná vakcína je povolena);
5. Jakákoli osoba, která není podle hodnocení zkoušejícího vhodná pro imunoterapii;
6. Přítomnost autoimunitních onemocnění, s výjimkou hypotyreózy vyžadující hormonální substituční terapii v důsledku autoimunitní tyreoiditidy;
7. Důkaz aktivní tuberkulózní infekce během 1 roku před obdobím screeningu, bez ohledu na léčbu;
8. Subjekty se známou anamnézou intersticiální pneumonie nebo vysokým podezřením na intersticiální pneumonii nebo důkazem aktivní intersticiální pneumonie na CT hrudníku během období screeningu; Známá anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie v anamnéze (např. bronchiolitis obliterans nebo kryptogenní organizující se pneumonie);
9. Současná závažná infekce během 28 dnů před obdobím screeningu (jako je potřeba nitrožilní infuze antibiotik, antimykotik nebo antivirotik podle klinické diagnózy a standardů léčby) nebo přítomnost aktivní infekce vyžadující nitrožilní infuzi antibiotik během období screeningu ;
10. Přítomnost klinicky nekontrolovaného pleurálního výpotku nebo ascitu vyžadujícího torakocentézu nebo drenáž paracentézy během 14 dnů před obdobím screeningu;
11. Známá alergie na studovaný lék nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo anamnéza závažných alergických reakcí na jiné vakcíny;
12. Anamnéza jiných malignit za posledních 5 let, s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazaliomu kůže nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální resekci, duktálního karcinomu in situ po radikální resekci (hormonální terapie pro nemetastatický karcinom prostaty nebo karcinom prsu je povolen) a papilární karcinom štítné žlázy;
13. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
14. Pacienti s vrozenými nebo získanými imunodeficity, jako jsou buněčné imunodeficience (např. DiGeorgeův syndrom, T-negativní těžká kombinovaná imunodeficience [SSCID]) nebo kombinované imunodeficience T-buněk a B-buněk (např. T-negativní kombinovaná imunodeficience, Wiskott -Aldrichův syndrom, ataxie telangiektázie, běžná variabilní imunodeficience); nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
15. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní výsledek testu na aktivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] ve screeningovém období s detekcí HBV DNA ≥500 IU/ml nebo nad horní hranicí normálního testování ve výzkumném centru), nebo hepatitida C (definováno jako pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C [HCV-Ab] a pozitivní HCV-RNA během období screeningu);
16. Má špatně kontrolované nebo těžké kardiovaskulární onemocnění: pokud se vyskytne symptomatické městnavé srdeční selhání (třída NYHA III. nebo IV.), nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před obdobím screeningu, nebo nestabilní angina pectoris během 1 měsíce před obdobím screeningu, nebo existuje těžká srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci, nebo existuje hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg, diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg, který je po adekvátní léčbě stále špatně kontrolován);

17. Další okolnosti, které mohou ovlivnit provádění klinické studie a posouzení výsledků studie podle posouzení zkoušejícího (jako je možná špatná kompliance subjektu nebo jakékoli jiné onemocnění, které subjekt ohrožuje bezpečností, nebo analýza výsledky sekvenování nádorové tkáně ukazují, že pro přípravu vakcíny není k dispozici dostatek neoantigenu nebo přípravek vakcíny selže).

    Část B

18. Má aktivní leptomeningeální onemocnění nebo nekontrolované a neléčené mozkové metastázy;
19. Toxicita z předchozí antineoplastické léčby se nezhoršila na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie a pigmentace) a neurotoxicita se nezvrátila na stupeň ≤ 2.